乙型病毒性肝炎（乙肝）是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的一種以肝臟病變?yōu)橹鞯膫魅拘约膊。磕暝谌驅(qū)е鲁偃f(wàn)人死亡。然而到目前為止，市面上并沒(méi)有任何藥物和療法可根治乙肝。乙型肝炎病毒的持續(xù)感染是亟待解決的問(wèn)題。

cccDNA幾乎是乙肝病毒生命周期中最為重要的一環(huán)，是病毒復(fù)制擴(kuò)增的模板。一旦患者出現(xiàn)抵抗力下降，乙肝病毒就會(huì)據(jù)此卷土重來(lái)。此外，整合入人肝細(xì)胞基因組中的乙肝病毒DNA也可能在某些情況下開(kāi)始蛋白的表達(dá)及病毒核酸的復(fù)制。

ZFN、TALEN及CRISPR-Cas9等基因編輯系統(tǒng)是解決這一問(wèn)題的希望。目前，利用基因編輯系統(tǒng)清除乙肝病毒cccDNA及基因組插入DNA已經(jīng)在一些細(xì)胞模型及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上得到了概念驗(yàn)證。其中，CRISPR相對(duì)來(lái)說(shuō)是其中較為廉價(jià)、使用起來(lái)更為方便的工具。而使用基因編輯的方法徹底治愈乙肝，還需要解決以下一些問(wèn)題：

1.目前測(cè)量cccDNA含量的方法欠準(zhǔn)確，且容易被很多其他物質(zhì)干擾。需要一個(gè)更為準(zhǔn)確的測(cè)量方法評(píng)估基因編輯工具對(duì)cccDNA的切割作用及效率。

2.脫靶。需要盡可能降低基因編輯工具的脫靶率，讓其精準(zhǔn)破壞cccDNA等病毒核酸而不影響機(jī)體細(xì)胞的正常基因組及其他核酸序列。

3.提高基因編輯系統(tǒng)的體內(nèi)遞送效率。通過(guò)優(yōu)化遞送系統(tǒng)，將基因編輯工具準(zhǔn)確高效地遞送到需要編輯的細(xì)胞里。

4.盡量回避或克服免疫系統(tǒng)對(duì)基因編輯的影響。因?yàn)檫@些用于基因編輯及遞送的工具，多是一些外源物質(zhì)，可引起機(jī)體免疫或毒性反應(yīng)。加速好不容易導(dǎo)入體內(nèi)的基因編輯工具的清除，同時(shí)給細(xì)胞及機(jī)體組織造成傷害。

據(jù)IntelliaTherapeutics公司2017年10月的報(bào)告顯示，動(dòng)物試驗(yàn)中，雖然CRISPR-Cas9相關(guān)物質(zhì)會(huì)迅速被身體清除，但仍具有如前所述較高的基因編輯效率。另外，該公司檢測(cè)了多次體內(nèi)注射LNP+CRISPR-Cas9表達(dá)系統(tǒng)產(chǎn)生的影響，結(jié)果顯示非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物不僅對(duì)此耐受良好無(wú)明顯不良反應(yīng)，且被編輯肝細(xì)胞比例得到了進(jìn)一步提升。

如果情況屬實(shí)，那么說(shuō)明即使是體內(nèi)預(yù)先就存在對(duì)于Cas9等物質(zhì)的免疫記憶，再次接觸Cas9對(duì)機(jī)體造成的影響也是可控的。當(dāng)然，這還需要未來(lái)更多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證。而這些結(jié)果同時(shí)也為未來(lái)乙肝的基因編輯治療打下了基礎(chǔ)。

因此，可以說(shuō)利用基因編輯徹底根治乙肝的想法是很有希望實(shí)現(xiàn)的。但是，從目前的情況看，該方法要真正開(kāi)始發(fā)揮治病救人的作用還有相當(dāng)相當(dāng)長(zhǎng)的一段路要走。而在這長(zhǎng)長(zhǎng)的路途中，是否會(huì)有其他更為便捷有效的替代性療法出現(xiàn)也不得而知。

未來(lái)，讓我們拭目以待。

拓展閱讀：傳統(tǒng)乙肝藥耐藥怎么辦？

隨著抗病毒治療藥物的廣泛應(yīng)用，乙肝病毒耐藥變異成為困擾臨床醫(yī)師的重大難題。近日媒體報(bào)道，中國(guó)目前有超過(guò)10萬(wàn)乙肝患者發(fā)生耐藥。中國(guó)工程院院士莊輝教授認(rèn)為，乙肝病毒耐藥已成為當(dāng)今乙肝治療領(lǐng)域最大的挑戰(zhàn)。

在乙肝治療中，耐藥情況一旦發(fā)生，原本有效的抗病毒藥物的抑制病毒復(fù)制能力就會(huì)大大降低。同時(shí)，耐藥會(huì)導(dǎo)致病情反復(fù)、疾病進(jìn)展等不良后果，而藥物之間的交叉耐藥也會(huì)給后續(xù)治療的選擇帶來(lái)極大的困難。

拉米夫定耐藥

1、加用或改用阿德福韋。

2、改用恩替卡韋（一天兩片）。

3、改用Truvada（恩曲他濱和替諾福韋的復(fù)合制劑）。

4、加用替諾夫韋。

阿德福韋酯耐藥

1、加用替比夫定或改用替比夫定；加用或改用拉米夫定。

2、加用恩替卡韋。

3、改用恩替卡韋。

4、改用Truvada。

恩替卡韋耐藥

1、加用阿德福韋。

2、改用阿德福韋。

3、加用替諾夫韋。

4、改用替諾夫韋。