法國巴黎大學的Hadoux教授等對甲狀腺進展期髓樣癌的治療進行了綜述，文章發(fā)表在2016年1月份的LancetDiabetesandEndocrinology。相關內(nèi)容編譯介紹如下。?

放眼網(wǎng)絡，充斥著各種關于甲狀腺癌高發(fā)、甲狀腺癌年輕化等信息，但，各位親是否知道：絕大部分甲狀腺癌都是乳頭狀癌及濾泡癌，而二者的預后極好：根據(jù)AJCC/UICC分期，甲狀腺乳頭狀癌I期患者的10年生存率為99.8%，即使到了極晚的IV期10年生存率也有40.7%；濾泡癌的10年生存率則有83-85%。

因此對甲狀腺癌來說，正確的做法應該是準確判定其亞型并判別其風險程度的基礎上進行正規(guī)治療。甲狀腺髓樣癌就是這樣一種具有自己特點的甲狀腺惡性腫瘤：研究表明甲狀腺髓樣癌查見遠處轉移后的5年生存率為26%，10年生存率為10%。因此準確識別出該組腫瘤并進行針對性治療意義重大。

簡介

甲狀腺髓樣癌發(fā)生于甲狀腺內(nèi)產(chǎn)降鈣素的C細胞，約占全部甲狀腺惡性腫瘤的3-5%。約75%的髓樣癌為散發(fā)病例，其余則為常染色體顯性遺傳。家族型髓樣癌主要與RET基因突變有關，散發(fā)型病例中也有高達50%者可檢出該基因的突變。

甲狀腺髓樣癌首診如無轉移，則可手術切除，但常見復發(fā)及遠處轉移，且部分病例以遠處轉移為首發(fā)表現(xiàn)。進展期髓樣癌則包括無法手術切除的局部進展期病例、遠處轉移病例。首診檢出遠處轉移約占所有病例的4-17%。也有部分病例臨床雖未檢出轉移，但甲狀腺全切術后降鈣素水平卻持續(xù)升高。

臨床表現(xiàn)

臨床多表現(xiàn)為甲狀腺結節(jié)，伴轉移時有些會表現(xiàn)為淋巴結腫大，此時治療一般為甲狀腺全切并行頸部淋巴結清掃。首次手術后復發(fā)者則多表現(xiàn)為淋巴結腫大，罕見于甲狀腺床及軟組織。某些首診即表現(xiàn)為頸部廣泛病變或復發(fā)患者可能無法手術切除。

遠處轉移可累及內(nèi)臟器官，并可同時累及多個器官，如肝臟、肺、骨，腦及軟組織少見。癥狀上則與受累部位及轉移器官相關，同時還與腫瘤的激素類產(chǎn)物有關，如腹瀉、面色潮紅，少見的情況下還會出現(xiàn)Cushing綜合征。也有患者可能無癥狀，但因血清降鈣素及癌胚抗原（CEA）升高而行影像學檢查發(fā)現(xiàn)遠處轉移。

實驗室及影像學評估

血清標志物：降鈣素及CEA的倍增時間

正常C細胞及腫瘤性C細胞均可分泌降鈣素，這是該腫瘤診斷中高度敏感及特異的標志物。而CEA則僅由腫瘤性C細胞分泌，相比降鈣素而言敏感性和特異性稍差，但CEA濃度高一般與病變快速進展、預后差有關。

這兩個指標倍增時間的計算需連續(xù)測定至少4次。不同患者間該結果高度不一，可自數(shù)月至數(shù)年不等，甚至某些患者終生倍增時間無改變。血清降鈣素濃度與腫瘤體積密切相關，而倍增時間則是腫瘤進展及生存的強力預測因素：降鈣素倍增時間大于6個月者5年生存率92%、10年生存率37%，短于6個月者這兩個指標分別為25%、8%。

某些患者血清CEA濃度進行性增加而降鈣素濃度不變甚至降低，這表明細胞出現(xiàn)了去分化。因此應對這兩項指標均進行測定并據(jù)此確定影像學檢查的頻率。也有不足1%的患者血液中并不能檢出降鈣素，這些患者一般為分化差的甲狀腺髓樣癌。

影像學檢查

影像學可用于確定病變部位及可能的遠處轉移灶，系統(tǒng)治療前進行影像學檢查還可用作療效評估及判定進展。對于可測定降鈣素水平的患者，頸部及肝臟超聲是常規(guī)檢查項目。術后降鈣素水平仍高于150pg/mL者，降鈣素水平越高、影像學查見頸部及遠處病變的幾率越高。遠處轉移灶則應進行頭、頸、胸、腹部增強CT檢查。腦部及肝臟推薦進行MRI檢查，因為對于肝臟轉移灶來說MRI更加敏感，且抗血管生成治療期間CT可能很難查見腫物。脊柱及骨盆的檢查則推薦骨掃描及MRI。除少數(shù)快速進展的髓樣癌患者18F-FDG攝取較高外，大部分患者攝取低。

進展期病變的評估

通過降鈣素及CEA倍增時間可以判定腫瘤進展，但在進行系統(tǒng)治療前應通過影像學證實。值得注意的是血清指標的降低并不一定同步伴有腫瘤體積的減小。此外，治療期間降鈣素的波動不應視為病變進展的證據(jù)。根據(jù)實體瘤的療效評價標準（RECIST）1.1版，只有腫瘤大小可視為療效判定指標并據(jù)此確定是否繼續(xù)治療。

未治療的情況下，應每6個月復查影像學；如果腫瘤標志物倍增時間減少，則影像學檢查應更頻繁。

進展期髓樣癌患者的治療

局部病變及局部復發(fā)性病變的治療

對于局部病變及局部復發(fā)性病變患者，應行影像學檢查確定病變相關部位（如頸部、縱膈及遠處）的臨床情況。頸部及縱膈復發(fā)者首選手術，但是否手術應結合復發(fā)灶的大小及范圍、有無遠處轉移而定。如果無法切除、或切除不完全，則可考慮對頸部及縱膈行體外放療以達局部控制，尤其是無遠處轉移時。腫瘤累及上呼吸、消化道時也可行頸部手術及放療，且手術對于避免激酶抑制劑治療時的致命性出血很關鍵。髓樣癌累及中央氣道時可考慮激光或光動力療法、或氣道支架。

綜合治療及局部治療

腹瀉的治療包括飲食指導（低渣膳食、忌酒）及止瀉藥物。干擾素α及生長抑素類似物僅對少數(shù)患者具有一過性作用。同時還應進行心理疏導。對于伴Cushing綜合征者則應考慮：對于肝臟轉移灶進行手術或化學栓塞減瘤，應用酮康唑、米非司酮、氨魯米特、美替拉酮、米托坦等藥物治療，雙側腎上腺切除，凡德他尼治療。甲狀腺髓樣癌骨轉移可考慮應用雙磷酸鹽及德尼單抗治療局部疼痛及骨骼相關癥狀。

具有局部癥狀或局部并發(fā)癥風險較高的患者推薦在系統(tǒng)治療之前進行局部治療，如對局限性轉移灶進行手術；不過甲狀腺髓樣癌轉移時在受累器官內(nèi)常為多灶性，因此手術目的主要是姑息性。外部放療可迅速減輕骨骼轉移所致疼痛。腦轉移時不適合手術，可行立體定向全腦放療。肝轉移為主者則可進行栓塞或化學栓塞。而骨、肺或肝多處轉移者也可進行經(jīng)皮消融進行局部治療，且該治療可與其他方案結合。

分子靶向治療

甲狀腺髓樣癌的分子靶點主要有兩個：RET激酶及血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR2）。如前所述，幾乎所有家族型甲狀腺髓樣癌病例均有RET種系突變，約半數(shù)散發(fā)型髓樣癌具有RET體細胞突變；這些突變中85%發(fā)生于918號密碼子，且預后不良。

已經(jīng)有幾種分子靶向制劑在轉移性甲狀腺髓樣癌患者中進行2期研究，且均證實有效。但獲批進入3期研究的僅有凡德他尼及卡博替尼。

分子靶向藥物也有部分不良反應，如凡德他尼會引起腹瀉、面色潮紅、皮膚毒性、血壓升高、心電圖QT間期延長，多為1或2級。QT間期延長可導致尖端扭轉及猝死，因此應高度重視：基礎QT間期要低于450ms，控制鉀、鈣、鎂離子等電解質濃度，禁用可以延長QT間期的藥物等。必要時可以減量，且沒有證據(jù)表明減量后會影響療效?？ú┨婺岬牟涣甲饔脛t有腹瀉、腹部不適、血壓升高、掌跖紅斑、黏膜炎癥、體重減輕、食欲減退、惡心、疲倦，多為1或2度。但16%的患者會因不良作用而停藥、79%的患者需減量。

激酶抑制劑治療期間，甲狀腺刺激素的血清濃度會升高，并可因此而增加每日所需左旋甲狀腺素的劑量。術后甲狀旁腺機能減退的患者治療期間也會出現(xiàn)低血鈣，可能需增加鈣劑及維生素D類似物。

值得注意的是，僅血液中檢出標志物而影像學上無病變證據(jù)、以及腫瘤較小（直徑<1cm）而影像學上無病變進展證據(jù)且生活質量較好的無癥狀患者不能應用這類藥物。該類藥物是否可作為一線方案還有爭議，應綜合考慮。至于二者孰優(yōu)孰劣，目前尚無頭對頭的比較數(shù)據(jù)，因此還沒有定論。

另一個問題是何時停藥，比如進展時、還是無更多臨床獲益時。迄今為止，這一點還是根據(jù)醫(yī)師經(jīng)驗結合獲益、腫瘤生長速度、患者耐受性及意愿來判斷的。這類藥物的原發(fā)耐藥及治療期間耐藥機制尚所知甚少。病變發(fā)生進展的原因可能是藥物劑量不足，也可能是腫瘤自身原因。

下一步還需對目前的靶向藥物加強研究，并拓展新的靶向藥物。此外還需研究其他藥物并注意多藥聯(lián)合、治療方案的順序、單用免疫治療或與激酶抑制劑聯(lián)合治療。當然，這一罕見疾病的治療方案需專業(yè)機構根據(jù)指南并在全國性及國際性框架下進行多學科研究。