近日杜克大學研究人員成功解析了五羥色胺受體（SERT）原子結構，這有助于幫助科研人員了解抗抑郁癥藥物如何發(fā)揮作用，也為開發(fā)更有效的相關藥物提供結構信息基礎。

　　五羥色胺與多巴胺，去甲腎上腺素同屬于神經遞質，由特定神經元細胞分泌，通過突觸結合作用于相鄰神經元的五羥色胺受體（SERT），從而調節(jié)神經元細胞的興奮和抑制狀態(tài)。

　　五羥色胺受體（SERT）與多巴胺受體（DAT），去甲腎上腺素受體（NET）均屬于神經遞質-鈉離子轉運體(NSS)家族，屬于哺乳動物第二大類跨膜蛋白，轉運離子小分子及營養(yǎng)物質進出細胞。它們選擇性的表達于突觸前神經元細胞表面，將五羥色胺，多巴胺及去甲腎上腺素運回細胞內，從而終止這些神經遞質的調節(jié)作用。

　　這些轉運體蛋白的基因突變與相關神經疾病的發(fā)生密切相關，比如自閉癥，注意力缺陷多動障礙（ADHD）和帕金森?？挂钟舭Y藥物正是與這些蛋白結合，發(fā)揮心理刺激作用，從而產生抗抑郁效果。

　　2005年，EricGouaux實驗室解析了SERT在細菌中的同系蛋白LeuT，該蛋白與SERT功能類似，負責為單細胞生物攝取養(yǎng)分。

　　2013年，該實驗室又解析了果蠅的DAT結構，證實此類蛋白氨基酸序列在進化過程中高度保守，負責神經遞質轉運的結構元件也高度保守。近期的研究進一步證明了這樣的進化保守同樣在人源SERT中存在。

　　在不影響SERT的功能情況下，通過突變少數氨基酸來穩(wěn)定SERT，從而獲得SERT的晶體，通過X射線衍射的手段獲得包含600多個氨基酸在內的12次跨膜蛋白的原子結構。該研究分別確定了SERT與帕羅西汀，SERT與依他普侖的結合方式，同時證實了變構調節(jié)位點的存在。當高濃度的依他普侖作用于SERT時，依他普侖會同時結合變構調節(jié)域與中心口袋域，與變構域的結合導致藥物的解離速率下降，從而延長依他普侖的藥效。進一步解釋依他普侖的療效為何由于其他抗抑郁癥藥物。

　　SERT變構調域結構及作用機制被闡明，非常有助于開發(fā)療效更好的中樞神經系統(tǒng)藥物。