單純皰疹病毒（HSV）是人類常見的病原體，屬于皰疹病毒科a病毒亞科，人是其唯一的自然宿主。HSV通過破損的皮膚或黏膜感染宿主，并能建立潛伏感染。一般情況下，HSV感染引起的皮損部位較局限；在免疫系統(tǒng)低下的人群中，HSV可致大范圍的皮膚或黏膜受累，甚至可累及眼和胃腸。

　　1概述

　　1.1分型與流行病學(xué)：HSV是雙鏈DNA病毒，基因長度為152kb，共34個基因，能編碼70多種多肽。臨床上根據(jù)抗原性的差異將HSV分為1型和2型，二者DNA有50%的同源性。法國研究者在13例西方和中非人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了HSV?2的變種HSV?2v，經(jīng)基因測序發(fā)現(xiàn)HSV?2v的UL30基因序列發(fā)生了高度變異，原因可能是UL30與猩猩皰疹病毒發(fā)生了基因重組［1］。HSV常呈隱性感染，臨床癥狀不明顯，為臨床診斷帶來一定困難。

　　1.2HSV感染所致疾?。篐SV感染通常分為原發(fā)感染和復(fù)發(fā)感染。HSV感染人皮膚和黏膜后可引起皰疹性皮炎、口唇皰疹、生殖器皰疹和多形紅斑等。HSV?1主要感染眼、口周、面部皮膚和黏膜及神經(jīng)系統(tǒng)，偶可感染外生殖器，HSV?2主要引起生殖器和肛周皮損。與HSV?1相比，HSV?2感染人體后能產(chǎn)生更高的病毒載量，引起更嚴(yán)重的感覺神經(jīng)和自主神經(jīng)的急性炎癥［2］。

　　1.2.1HSV?1感染為主的疾?。喊捳钚札X齦口腔炎是原發(fā)性單純皰疹最常見的一型，大多為HSV?1感染，多發(fā)于兒童。眼部原發(fā)性HSV感染常導(dǎo)致單純皰疹性角膜炎，常伴有晶狀體渾濁、角膜潰瘍、眼瞼水腫，眼瞼周圍皮膚可出現(xiàn)小水皰。而絕大部分的致盲性單純皰疹性角膜炎是由潛伏在角膜中的HSV?1復(fù)發(fā)而得。若HSV?1直接接種于指尖擦傷或正常皮膚內(nèi)，則會出現(xiàn)深在性疼痛性水皰，并逐漸融合成蜂窩狀，稱為皰疹性瘭疽。有學(xué)者認(rèn)為，特應(yīng)性皮炎和多形紅斑的發(fā)生與HSV?1有關(guān)［3?4］。皰疹性濕疹是一種嚴(yán)重的并發(fā)癥，常見于特應(yīng)性皮炎患者伴原發(fā)性或再發(fā)性HSV?1感染，也可見于毛囊角化病、濕疹?血小板減少?免疫缺陷綜合征和脂溢性皮炎患者，表現(xiàn)為濕疹部位有皰疹急性發(fā)作，輕重程度不一［5］。播散性HSV?1多見于營養(yǎng)不良、淋巴肉瘤、使用免疫抑制劑等免疫功能低下的患者。初期臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的皰疹性齒齦口腔炎或生殖器皰疹，繼而全身皮膚發(fā)生水皰，治療不當(dāng)引起死亡。HSV?1復(fù)發(fā)感染可致神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如面神經(jīng)麻痹、前庭神經(jīng)炎、單純皰疹病毒性腦炎等。在大腦中，HSV?1感染部位與阿爾茲海默病影響的中樞神經(jīng)通常位于一個區(qū)域，越來越多的流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，HSV?1參與阿爾茲海默病的發(fā)病［6］。在免疫系統(tǒng)低下的患者中（如營養(yǎng)不良、惡性腫瘤、燒傷、嚴(yán)重的肺部疾病）HSV?1能引發(fā)單純皰疹病毒性肺炎［7］，甚至引發(fā)嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病和并發(fā)感染［8］。

　　1.2.2HSV?2感染為主的疾?。荷贁?shù)特應(yīng)性皮炎和多形紅斑的發(fā)生與HSV?2有關(guān)［3?4］。多數(shù)情況下，HSV?2主要通過性接觸而感染，進(jìn)而引起生殖器皰疹。男性同性戀患者，感染HSV?2引起男性肛門直腸炎，部分患者肛周有水皰或潰瘍。有報道，感染HSV?2的患者感染和傳播HIV的概率均增加［9］。此外，HSV?2還能在分娩時通過產(chǎn)道感染新生兒，感染者出現(xiàn)高熱、呼吸困難和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，甚至死亡。新生兒播散性HSV?2感染預(yù)后較HSV?1差，即使及時進(jìn)行抗病毒治療其死亡率依舊很高。研究發(fā)現(xiàn)，HSV?2是新生兒腦膜腦炎、成人腦膜炎的主要病原體［10］。

　　2HSV與免疫

　　2.1抗HSV免疫應(yīng)答：固有免疫應(yīng)答、細(xì)胞因子和獲得性免疫應(yīng)答均參與HSV的清除，但HSV?1和HSV?2在不同的組織中誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的能力各有不同。

　　2.1.1固有免疫應(yīng)答：自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及樹突細(xì)胞（DC）等固有免疫細(xì)胞在抗HSV感染的第一防線中起重要作用。DC作為抗原提呈細(xì)胞將HSV抗原提呈給T淋巴細(xì)胞，激活T淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答，并能分泌吸引NK細(xì)胞和炎癥單核細(xì)胞的趨化因子。固有免疫細(xì)胞的模式識別受體，包括細(xì)胞表面的Toll樣受體、核酸Toll樣受體及胞質(zhì)核酸受體，能識別HSV的結(jié)構(gòu)蛋白和核酸，激活免疫應(yīng)答。NK細(xì)胞通過模式受體識別感染的細(xì)胞，將其裂解，也能通過分泌干擾素（IFN）γ而抑制HSV的復(fù)制。巨噬細(xì)胞可以直接吞噬HSV，亦能分泌一氧化氮、腫瘤壞死因子α、IFN?γ，從而抑制HSV的復(fù)制，還能分泌趨化因子促使固有免疫細(xì)胞的聚集，加強(qiáng)對HSV的清除。在陰道中，HSV?2誘導(dǎo)F4/80+Gr1+細(xì)胞活化的能力較HSV?1強(qiáng)，而誘導(dǎo)F4/80?Gr1+細(xì)胞和F4/80+Gr1?細(xì)胞活化的能力較HSV?1弱；感染HSV?2的脊髓產(chǎn)生的NK1.1+CD3?細(xì)胞和F4/80+Gr1+細(xì)胞明顯多于感染HSV?1的脊髓；而在淋巴結(jié)中，HSV?2誘導(dǎo)NK1.1+CD3?細(xì)胞和B220+CD11c+細(xì)胞活化的能力強(qiáng)于HSV?1。

　　2.1.2細(xì)胞因子：IFN是HSV急性感染期最重要的抗病毒細(xì)胞因子，Ⅰ型IFN能夠抑制HSV的復(fù)制和擴(kuò)散、誘導(dǎo)趨化因子的產(chǎn)生、提高固有免疫細(xì)胞活性。許多細(xì)胞都能分泌Ⅰ型IFN，如感染HSV的上皮細(xì)胞和與之相鄰的未感染細(xì)胞［11］、DC、Th1細(xì)胞和γ/δT細(xì)胞等。在HSV潛伏期，Ⅰ型IFN能抑制病毒的激活，遏制復(fù)發(fā)感染。IFN?β能增強(qiáng)三叉神經(jīng)的抗病毒作用［12］。巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的腫瘤壞死因子α通過激活T細(xì)胞、NK細(xì)胞等多種效應(yīng)細(xì)胞參與清除HSV?1［13］。在被HSV感染的角膜、陰道、腦干和脊髓組織中，HSV?2誘導(dǎo)活化的CXCL1、CXCL10、CCL2和CCL5等趨化因子的能力明顯高于HSV?1，提示HSV?2的預(yù)后好于HSV?1。

　　2.1.3獲得性免疫應(yīng)答：除固有免疫應(yīng)答和細(xì)胞因子之外，在抑制HSV的傳播、潛伏感染及控制疾病方面，獲得性免疫應(yīng)答也發(fā)揮了很大作用。細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞能夠識別感染三叉神經(jīng)的HSV?1感染性細(xì)胞多肽（ICP）6，通過釋放顆粒酶和IFN?γ抑制HSV?1的激活［14?15］，HSV?1特異性效應(yīng)CD4+T細(xì)胞通過非裂解機(jī)制清除神經(jīng)細(xì)胞和脊髓中的HSV?1。在宮頸HSV?2感染的皮損中，3%的CD3+T細(xì)胞具有HSV?2特異性，其中91.3%是CD4+T細(xì)胞，3.9%是CD8+T細(xì)胞［16］。但在某些組織中，HSV?1和HSV?2誘導(dǎo)獲得性免疫應(yīng)答的能力不同。在被HSV感染的腦干組織中，HSV?2誘導(dǎo)活化的總CD8+T淋巴細(xì)胞和HSV?2特異性CD8+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量明顯少于被HSV?1感染的腦干組織。在HSV的復(fù)發(fā)感染中，CD4+Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)占主導(dǎo)作用［17］。

　　2.1.4其他免疫應(yīng)答：在HSV?1的潛伏感染中，由于HSV?1的裂解基因持續(xù)低水平表達(dá)，宿主細(xì)胞也會做出相應(yīng)的抗HSV?1反應(yīng)，包括激活抗病毒基因Mxl和表達(dá)凋亡激活基因Bcl2l11［18］。

　　2.2HSV的潛伏感染：

　　2.2.1潛伏相關(guān)轉(zhuǎn)錄體（LAT）：LAT基因區(qū)域是高度重復(fù)的基因區(qū)域，編碼的有主要的2.0kb、1.5kb和1.45kbLAT和非主要的8.3kbLAT。當(dāng)HSV潛伏在宿主細(xì)胞中時，LAT基因高表達(dá)，其他基因微量表達(dá)。LAT不但在HSV的潛伏與激活中起作用，還與HSV?1和HSV?2在不同神經(jīng)元亞型中建立潛伏的能力相關(guān)。HSV?1主要潛伏于A5+神經(jīng)細(xì)胞中，也可終身潛伏于腦干組織和角膜中［19?20］；而HSV?2主要潛伏于KH10+神經(jīng)元中［21］。此外，美國研究者利用豚鼠模型得出了HSV?1和HSV?2均可在三叉神經(jīng)和頸上神經(jīng)節(jié)中建立潛伏感染，而睫狀神經(jīng)節(jié)中只有HSV?1能建立潛伏感染的結(jié)論［22］。

　　2.2.2其他潛伏機(jī)制：除了啟動LAT表達(dá)，宿主細(xì)胞的“監(jiān)督作用”在抑制了HSV?1激活的同時，間接維持了HSV?1的潛伏狀態(tài)。如人神經(jīng)元特異性微小RNA?138通過抑制HSV?1裂解基因的反式作用因子ICP0的表達(dá)，維持了HSV?1的潛伏［23］。人體細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子3作用于LAT前體RNA啟動子的反應(yīng)元件，促進(jìn)了HSV?1LAT的表達(dá)［24］。受到病毒感染的細(xì)胞一般會啟動凋亡或自噬程序來阻止病毒的復(fù)制和擴(kuò)散，但是HSV能抑制宿主細(xì)胞的凋亡。德國科學(xué)家證實(shí)了被HSV?1感染的三叉神經(jīng)細(xì)胞中的細(xì)胞凋亡蛋白酶caspase?3的含量明顯低于未被HSV?1感染的三叉神經(jīng)細(xì)胞［25］。HSV?1還能通過上調(diào)宿主細(xì)胞的皰疹病毒侵入介質(zhì)而抑制細(xì)胞凋亡。皰疹病毒侵入介質(zhì)是HSV進(jìn)入細(xì)胞的介質(zhì)，也是腫瘤壞死因子受體超家族的一員，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫應(yīng)答、能提高細(xì)胞存活率。HSV?1LAT基因中的兩個微小RNA通過與皰疹病毒侵入介質(zhì)的啟動子序列結(jié)合，促進(jìn)皰疹病毒侵入介質(zhì)的表達(dá)，抑制細(xì)胞的凋亡［26］。HSV?1ICP34.5通過與宿主細(xì)胞自噬基因Beclin?1相互作用阻止成纖維細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞的自噬。HSV?1的晚期蛋白US11通過抑制宿主細(xì)胞的蛋白激酶而抑制細(xì)胞自噬［27］。在40℃條件下，培養(yǎng)被HSV?2感染的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系32，發(fā)現(xiàn)HSV?2的晚期蛋白ICP5合成下降，這也許是HSV?2在人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系32細(xì)胞中維持潛伏的一種機(jī)制［28］。

　　2.3免疫逃逸機(jī)制：HSV?1通過誘導(dǎo)DC的凋亡和下調(diào)DC共刺激分子（CD40、CD80、CD86）、黏附分子（CD54）、趨化因子受體CCR7和Ⅰ型主要組織相容性復(fù)合體的表達(dá)，從而阻礙DC的成熟。HSV?1US3蛋白通過抑制T細(xì)胞白細(xì)胞介素2的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，逃逸宿主的免疫應(yīng)答［29］。HSV?2的即刻早期蛋白US1能夠結(jié)合宿主細(xì)胞DNA中的IFN調(diào)節(jié)因子3的DNA結(jié)合域，抑制IFN調(diào)節(jié)因子3與IFN?β啟動子的結(jié)合，抑制IFN?β的分泌，US1的第217?414氨基酸序列在此過程中起作用［30］。

　　3HSV疫苗

　　目前有效的HSV疫苗尚未上市。研究發(fā)現(xiàn)，局部接種以人乳頭瘤病毒為載體表達(dá)gB/gD蛋白抗原的疫苗能激活生殖器部位的記憶性CD8+T淋巴細(xì)胞，由此減少HSV?2的復(fù)發(fā)［31］。因T細(xì)胞對HSV?1ICP6和病毒蛋白16非常敏感，二者可以作為HSV?1疫苗的重要組成部分［12］。注射HSV?2UL24?β葡萄糖蛋白疫苗能激發(fā)機(jī)體的免疫保護(hù)反應(yīng)，為HSV?2疫苗的研發(fā)提供一定的思路［32］。

　　4結(jié)語

　　HSV的發(fā)病率很高，是人類最常見的感染性病毒，可終身潛伏在人體中，不僅可引起皰疹樣皮疹，還能致神經(jīng)功能障礙。HSV感染人體后，機(jī)體發(fā)生各種免疫反應(yīng)進(jìn)行清除。進(jìn)一步了解其潛伏機(jī)制和機(jī)體對它的免疫應(yīng)答有利于預(yù)防和控制HSV的感染及傳播，亦可為新藥及疫苗的開發(fā)提供新思路。