腦梗死后的出血性轉(zhuǎn)化是一種棘手的并發(fā)癥。此前小編曾整理過(guò)一篇相關(guān)文章——《腦梗死后出血性轉(zhuǎn)化：危險(xiǎn)因素及防治》，回顧了出血性轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素和防治要點(diǎn)。近日，CurrTreatOptionsNeurol雜志也針對(duì)這一問(wèn)題發(fā)表了文章，主要聚焦于臨床實(shí)用的治療方案，一起來(lái)看看。

　　大約10%～15%的缺血性腦卒中患者會(huì)發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化，并且會(huì)對(duì)患者的預(yù)后及此后的治療方案造成影響。出血性轉(zhuǎn)化的治療是很復(fù)雜的，不過(guò)隨著研究數(shù)據(jù)的積累，目前已有一些統(tǒng)一的臨床方法可以減輕人們對(duì)于出血性轉(zhuǎn)化的恐懼。

　　出血性腦梗死（HemorrhagicInfarction，HI）

　　HI-1型：沿梗死邊緣的小的點(diǎn)狀出血

　　HI-2型：梗死區(qū)內(nèi)片狀出血，無(wú)占位效應(yīng)

　　腦實(shí)質(zhì)出血（ParenchymalHematoma，PH）

　　PH-1型：有血腫形成，占位效應(yīng)輕，小于梗死面積的30%

　　PH-2型：血腫超過(guò)梗死面積的30%，有明顯占位效應(yīng)以及遠(yuǎn)離梗死區(qū)的出血

　　治療指征

　　對(duì)于臨床醫(yī)生而言，確定是否對(duì)缺血性卒中后出血性轉(zhuǎn)化患者進(jìn)行逆轉(zhuǎn)抗凝頗具挑戰(zhàn)。缺血性腦卒中患者可能有一系列的抗凝指征，如心房顫動(dòng)、機(jī)械瓣膜、高凝狀態(tài)或靜脈血栓栓塞，并且并非所有這些情況逆轉(zhuǎn)抗凝后血栓形成并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)都是相同的。

　　由于逆轉(zhuǎn)抗凝會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)生在使用這些藥物時(shí)應(yīng)當(dāng)明智一些，充分權(quán)衡逆轉(zhuǎn)抗凝的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于那些臨床惡化可能是由于出血引起的，以及無(wú)癥狀的PH型出血性轉(zhuǎn)化患者，逆轉(zhuǎn)抗凝以防止血腫擴(kuò)大可能是合理的。否則，應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)患者情況，維持患者的抗凝狀態(tài)，并監(jiān)測(cè)抗凝水平和CT掃描以確保出血的穩(wěn)定。

　　一般原則

　　缺血性腦卒中后出血性轉(zhuǎn)化的一般治療原則與自發(fā)性顱內(nèi)出血患者類似。然而，根據(jù)患者出血的嚴(yán)重程度和癥狀，也有一些特別值得考慮的地方。

　　發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化的患者大多數(shù)已經(jīng)身處醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)，因此通常可以立即獲得醫(yī)療資源，包括氣道和心血管的支持。而早期對(duì)出血性轉(zhuǎn)化的繼發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)變化進(jìn)行檢測(cè)同樣是重要的，這強(qiáng)調(diào)了在卒中中心對(duì)患者進(jìn)行治療的重要性。出血性轉(zhuǎn)化高風(fēng)險(xiǎn)的患者，或其他需要密切監(jiān)測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)變化的患者，應(yīng)當(dāng)在卒中中心接受監(jiān)測(cè)。

　　一旦影像學(xué)檢查確認(rèn)了出血性轉(zhuǎn)化，則必須要確定是否在患者管理中進(jìn)行變動(dòng)。在溶栓后24小時(shí)的影像學(xué)檢查中查出了HI-1或HI-2型出血性轉(zhuǎn)化，但沒(méi)有任何相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)改變的患者，可能不需要緊急改變管理措施，但需要對(duì)這些患者的血壓進(jìn)行更為密切的檢測(cè)，并且還需要延遲開(kāi)始抗血小板或抗凝治療。

　　另一方面，PH-1或PH-2型出血性轉(zhuǎn)化，伴或不伴相關(guān)癥狀，均有早期血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于此類患者，首先應(yīng)確定是否存在任何醫(yī)源性、獲得性或先天性止凝血功能異常，并對(duì)其進(jìn)行嚴(yán)格管理。在這一人群中，溶栓藥物和抗凝藥物是最常見(jiàn)的考慮因素。應(yīng)當(dāng)停止使用抗血小板藥物，但除非患者需要接受神經(jīng)外科手術(shù)，否則沒(méi)有進(jìn)行逆轉(zhuǎn)抗凝的證據(jù)。另外，僅對(duì)正在使用阿司匹林或ADP抑制劑的患者考慮血小板輸注。目前沒(méi)有證據(jù)證實(shí)有用于預(yù)防血栓形成的逆轉(zhuǎn)藥物。

　　具體管理措施

　　顱內(nèi)壓管理

　　除上述問(wèn)題之外，出血性轉(zhuǎn)化的一般管理與自發(fā)性腦出血大致相同。在顱內(nèi)壓管理方面，基本原則可以借用創(chuàng)傷性腦損傷相關(guān)指南，包括將床頭抬高30°，輕度鎮(zhèn)靜，并避免任何可能使頸靜脈收縮的外力。急性顱內(nèi)壓升高可以用甘露醇或高張鹽水處理。

　　對(duì)于因腦室內(nèi)出血（IVH）引起的腦積水，需要考慮腦室引流。對(duì)于后顱窩出血、顱內(nèi)壓升高的患者，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行手術(shù)清除血腫。幕上出血的患者，應(yīng)根據(jù)具體情況考慮是否進(jìn)行開(kāi)顱血腫清除術(shù)或去骨瓣減壓術(shù)。對(duì)于需要手術(shù)的患者，應(yīng)當(dāng)采取積極的護(hù)理措施，以避免出現(xiàn)不良預(yù)后。

　　血壓的管理

　　血壓管理是急性腦出血患者護(hù)理的另一個(gè)需要考慮的重要因素。血壓升高與更大的血腫擴(kuò)張、神經(jīng)系統(tǒng)功能惡化、死亡和依賴有關(guān)。對(duì)于這一人群，將收縮壓降至140mmHg可能是一個(gè)合理的目標(biāo)。

　　不過(guò)，對(duì)于出血性轉(zhuǎn)化的患者而言，血壓的管理更具挑戰(zhàn)。仍未通過(guò)藥物溶栓和機(jī)械取栓完成血運(yùn)重建的患者，以及需要進(jìn)一步降壓以管理其腦出血的患者，都可能會(huì)有額外缺血的風(fēng)險(xiǎn)。為了能夠讓足夠的血液輸送至腦部的缺血區(qū)域，同時(shí)防止血腫擴(kuò)張和神經(jīng)功能惡化，目標(biāo)血壓頗具爭(zhēng)議。對(duì)于實(shí)現(xiàn)了完全血管再通的出血性轉(zhuǎn)化患者，可以考慮以140mmHg作為收縮壓目標(biāo)，而對(duì)于未完成血管再通的患者，可以考慮160mmHg的目標(biāo)。

　　凝血功能障礙的逆轉(zhuǎn)

　　扭轉(zhuǎn)出血性轉(zhuǎn)化患者的抗凝問(wèn)題是治療的基石。然而與原發(fā)性腦出血相比，出血性轉(zhuǎn)化患者的凝血功能障礙逆轉(zhuǎn)相關(guān)數(shù)據(jù)仍然缺乏。對(duì)于出血性轉(zhuǎn)化患者而言，存在一種風(fēng)險(xiǎn)，即如果卒中主要事件是血栓形成所導(dǎo)致，那么積極地逆轉(zhuǎn)凝血功能障礙可能導(dǎo)致更高的復(fù)發(fā)性血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。

　　華法林相關(guān)出血性轉(zhuǎn)化

　　一旦做出了逆轉(zhuǎn)華法林抗凝作用的決定，則控制INR是重中之重。有研究發(fā)現(xiàn)，如果不能在4小時(shí)內(nèi)把INR值校正到1.3以下，血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)將超過(guò)2倍。雖然單獨(dú)的維生素K有助于降低INR，但想要將INR降至1.4以下可能需要長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)的時(shí)間。因此有研究推薦維生素K與其他方案聯(lián)合使用，而靜脈給藥起效時(shí)間短并且更有助于增加生物利用度，使用也比較便利。

　　新鮮冷凍血漿（FFP）以前是治療維生素K拮抗劑相關(guān)腦出血的主要手段，但降低INR的起效時(shí)間可能超過(guò)30小時(shí)，這限制了其在VKA相關(guān)腦出血中的療效。此外，血型匹配和解凍還需要額外的時(shí)間，高血容量的管理措施還可能導(dǎo)致肺水腫等并發(fā)癥。相比之下，凝血酶原復(fù)合物濃縮物（PCC）要優(yōu)于FFP，可以快速逆轉(zhuǎn)INR，同時(shí)不需要解凍，不涉及血容量過(guò)載或輸血反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；血栓形成是其主要并發(fā)癥，發(fā)生率與FFP相似。

　　重組因子VIIa（rFVIIa）也是一種止血方案，但其血栓形成率高達(dá)12.8%～24%，特別是動(dòng)脈血栓形成，因此不推薦。

　　直接口服抗凝藥相關(guān)出血性轉(zhuǎn)化

　　在非瓣膜性房顫和靜脈血栓栓塞中，直接口服抗凝劑（DOAC）的使用頻率越來(lái)越高，特別是由于其腦出血風(fēng)險(xiǎn)較低而頗受歡迎。直接X(jué)a因子抑制劑包括利伐沙班，阿哌沙班和依度沙班，但目前這些抗凝劑的逆轉(zhuǎn)作用相關(guān)研究仍然有限，目前建議使用IV因子PCC可以提供較為理想的凝血參數(shù)。由于Xa因子抑制劑具有相對(duì)較短的半衰期，范圍從5至15小時(shí)不等，因此確定最近的給藥時(shí)間是必需的。如果出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生在藥物暴露的3～5個(gè)半衰期內(nèi)，則應(yīng)當(dāng)給予IV因子PCC。

　　2015年10月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了伊達(dá)珠單抗（Idarucizumab）用于逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的抗凝效果，成為達(dá)比加群最特異、最快的逆轉(zhuǎn)劑。使用時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮到最近的給藥時(shí)間來(lái)指導(dǎo)治療，潛在的并發(fā)癥包括輸注部位反應(yīng)和血栓形成。對(duì)于除達(dá)比加群以外的直接凝血酶抑制劑相關(guān)腦出血，應(yīng)當(dāng)使用IV因子PCC。

　　肝素和類肝素相關(guān)的出血性轉(zhuǎn)化

　　魚(yú)精蛋白可以用于療肝素引起的出血。普通肝素的半衰期為60至90分鐘，而魚(yú)精蛋白的半衰期僅為7分鐘，因此使用時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮到治療前2至3小時(shí)內(nèi)輸注的肝素量。低分子肝素（LMWH）方面，雖然沒(méi)有針對(duì)LMWH的特異性逆轉(zhuǎn)劑，但魚(yú)精蛋白由于可以改善止血能力，因此也可以使用。如果魚(yú)精蛋白存在禁忌，則可以給予rFVIIa。

　　溶栓相關(guān)的出血性轉(zhuǎn)化

　　rt-PA的半衰期非常短，但它對(duì)凝血級(jí)聯(lián)的影響可能長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)或更久。用冷沉淀物代替纖維蛋白原是治療的重點(diǎn)。10U冷沉淀物可以使纖維蛋白原水平增加50～80mg/dL，醫(yī)生可以啟動(dòng)經(jīng)驗(yàn)性冷沉淀物治療，并且如果需要，可以基于纖維蛋白原水平給予另外的冷沉淀物治療。

　　此外，有限的證據(jù)支持其他凝血因子或血小板輸注在逆轉(zhuǎn)rt-PA相關(guān)凝血障礙的療效。此外，可以考慮用抗纖維蛋白溶解劑，如氨基己酸進(jìn)行治療。不過(guò)在一項(xiàng)研究中，接受血小板輸注的患者更可能發(fā)生血腫擴(kuò)張，因此該研究反對(duì)給rt-PA相關(guān)性凝血功能障礙患者輸注血小板。由于缺乏相應(yīng)證據(jù)，治療方案有一定的變動(dòng)余地。

　　其他治療

　　由于血腦屏障的早期破壞是出血性轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)因素，因此穩(wěn)定血腦屏障、維持其完整性的藥物有助于降低出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，并且可以在疾病治療中起到作用。然而，此類藥物仍然處于研究階段，在研究證明其安全性和功效之前暫不用于臨床實(shí)踐。

　　出血性轉(zhuǎn)化后抗栓治療的啟動(dòng)時(shí)機(jī)

　　研究表明，急性缺血性卒中患者在48小時(shí)內(nèi)開(kāi)始抗血小板治療，與復(fù)發(fā)性缺血事件風(fēng)險(xiǎn)的降低有關(guān)。然而，對(duì)于發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化的患者而言，抗凝的啟動(dòng)時(shí)機(jī)仍不清楚。

　　有研究表明，自發(fā)性腦出血后抗血小板治療與血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。因此，根據(jù)患者出血的程度和穩(wěn)定性，在2～7天內(nèi)開(kāi)始抗血小板治療是合理的。

　　另一方面，針對(duì)急性心源性卒中的7項(xiàng)薈萃分析均顯示，接受抗凝治療的患者發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)增加（2.5%vs0.7%），而在心源性卒中患者中，早期復(fù)發(fā)性卒中的風(fēng)險(xiǎn)在3%～5%之間。因此，對(duì)于需要長(zhǎng)期抗凝以預(yù)防卒中，但沒(méi)有早期抗凝的強(qiáng)烈指征（無(wú)機(jī)械瓣膜或心臟血栓）的患者，根據(jù)腦梗死面積和出血性轉(zhuǎn)化的嚴(yán)重程度，在缺血性卒中發(fā)生后2～6周內(nèi)開(kāi)始抗凝是合理的。

　　小結(jié)

　　出血性轉(zhuǎn)化的治療包括一系列復(fù)雜問(wèn)題，如血壓控制、凝血功能障礙的逆轉(zhuǎn)和顱內(nèi)壓升高等并發(fā)癥的控制。未來(lái)的研究應(yīng)當(dāng)聚焦于確定需要治療的適應(yīng)證，以及使用適當(dāng)?shù)姆€(wěn)態(tài)方案，以有效地逆轉(zhuǎn)不同的抗凝劑和溶栓藥物的作用，從而改善患者出血性轉(zhuǎn)化的預(yù)后。