為進(jìn)一步提高我國(guó)再生障礙性貧血（AA）的診治水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾?。ㄘ氀W(xué)組在《再生障礙性貧血診斷治療專家共識(shí)》（2010版）的基礎(chǔ)上，參考國(guó)外診治指南及近年相關(guān)文獻(xiàn)，廣泛征求專家建議和意見(jiàn)，重新制訂新版中國(guó)專家共識(shí)，形成《再生障礙性貧血診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2017年版）》。

　　以下主要為該專家共識(shí)中再生障礙性貧血治療建議內(nèi)容。

　　再生障礙性貧血的治療建議

　　一、支持療法

　　1．成分血輸注：紅細(xì)胞輸注指征一般為HGB<60g/L。老年（≥60歲）、代償反應(yīng)能力低（如伴有心、肺疾患）、需氧量增加（如感染、發(fā)熱、疼痛等）、氧氣供應(yīng)缺乏加重（如失血、肺炎等）時(shí)紅細(xì)胞輸注指征可放寬為HGB≤80g/L），盡量輸注紅細(xì)胞懸液。擬行異基因造血干細(xì)胞移植者應(yīng)輸注輻照或過(guò)濾后的紅細(xì)胞和血小板懸液。存在血小板消耗危險(xiǎn)因素者[感染、出血、使用抗生素或抗胸腺/淋巴細(xì)胞球蛋白（ATG/ALG）等]或重型AA預(yù)防性血小板輸注指征為PLT<20×109/L，病情穩(wěn)定者為PLT<10×109/L。發(fā)生嚴(yán)重出血者則不受上述標(biāo)準(zhǔn)限制，應(yīng)積極輸注單采濃縮血小板懸液。因產(chǎn)生抗血小板抗體而導(dǎo)致無(wú)效輸注者應(yīng)輸注HLA配型相合的血小板。粒細(xì)胞缺乏伴不能控制的細(xì)菌和真菌感染，廣譜抗生素及抗真菌藥物治療無(wú)效可以考慮粒細(xì)胞輸注治療。粒細(xì)胞壽命僅6~8h，建議連續(xù)輸注3d以上。治療過(guò)程中預(yù)防及密切注意粒細(xì)胞輸注相關(guān)不良反應(yīng)，如輸血相關(guān)性急性肺損傷、同種異體免疫反應(yīng)及發(fā)熱反應(yīng)。

　　2．其他保護(hù)措施：重型AA患者應(yīng)予保護(hù)性隔離，有條件者應(yīng)入住層流病房；避免出血，防止外傷及劇烈活動(dòng)；必要的心理護(hù)理。需注意飲食衛(wèi)生，可預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物。欲進(jìn)行移植及ATG/ALG治療者建議給予預(yù)防性應(yīng)用抗細(xì)菌、抗病毒及抗真菌治療。造血干細(xì)胞移植后需預(yù)防卡氏肺孢子菌感染，如用復(fù)方磺胺甲惡唑（SMZco），但ATG/ALG治療者不必常規(guī)應(yīng)用。

　　3．感染的治療：AA患者發(fā)熱應(yīng)按"中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱"的治療原則來(lái)處理。

　　4．祛鐵治療：長(zhǎng)期反復(fù)輸血超過(guò)20U和（或）血清鐵蛋白水平增高達(dá)鐵過(guò)載標(biāo)準(zhǔn)的患者，可酌情予祛鐵治療。

　　5．疫苗接種：已有一些報(bào)道提示接種疫苗可導(dǎo)致BMF或AA復(fù)發(fā)，除非絕對(duì)需要否則不主張接種疫苗。

　　二、AA本病治療

　　AA一旦確診，應(yīng)明確疾病嚴(yán)重程度，盡早治療。重型AA的標(biāo)準(zhǔn)療法是對(duì)年齡>35歲或年齡雖≤35歲但無(wú)HLA相合同胞供者的患者首選ATG/ALG和環(huán)孢素A（cyclosporinA，CsA）的免疫抑制治療（IST）；對(duì)年齡≤35歲且有HLA相合同胞供者的重型AA患者，如無(wú)活動(dòng)性感染和出血，首選HLA相合同胞供者造血干細(xì)胞移植。HLA相合無(wú)關(guān)供者造血干細(xì)胞移植僅用于ATG/ALG和CsA治療無(wú)效的年輕重型AA患者。造血干細(xì)胞移植前必須控制出血和感染。輸血依賴的非重型AA可采用CsA聯(lián)合促造血（雄激素、造血生長(zhǎng)因子）治療，如治療6個(gè)月無(wú)效則按重型AA治療。非輸血依賴的非重型AA，可應(yīng)用CsA和（或）促造血治療。

　　1．IST：

　?。?）ATG/ALG聯(lián)合CsA的IST適用范圍：無(wú)HLA相合同胞供者的重型或極重型AA患者；輸血依賴的非重型AA患者；CsA治療6個(gè)月無(wú)效患者。

　?。?）ATG/ALG：兔源ATG/ALG（法國(guó)、德國(guó)產(chǎn)）劑量為3~4mg·kg-1·d-1，豬源ALG（中國(guó)產(chǎn)）劑量為20~30mg·kg-1·d-1。ATG/ALG需連用5d，每日靜脈輸注12~18h。輸注之前均應(yīng)按照相應(yīng)藥品制劑說(shuō)明進(jìn)行皮試和（或）靜脈試驗(yàn)，試驗(yàn)陰性方可接受ATG/ALG治療。每日用ATG/ALG時(shí)同步應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素防止過(guò)敏反應(yīng)。急性期不良反應(yīng)包括超敏反應(yīng)、發(fā)熱、僵直、皮疹、高血壓或低血壓及液體潴留?；颊叽才詰?yīng)備氣管切開(kāi)包、腎上腺素。用藥期間維持PLT>10×109/L，因ATG/ALG具有抗血小板活性的作用，血小板懸液輸注需要量可能會(huì)增加。血清病反應(yīng)（關(guān)節(jié)痛、肌痛、皮疹、輕度蛋白尿和血小板減少）一般出現(xiàn)在ATG/ALG治療后1周左右，因此糖皮質(zhì)激素應(yīng)足量用至15d，隨后減量，一般2周后減完（總療程4周），出現(xiàn)血清病反應(yīng)者則靜脈應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素沖擊治療。第1次ATG/ALG治療無(wú)效或復(fù)發(fā)患者2次治療可選擇HLA相合無(wú)關(guān)供者造血干細(xì)胞移植或第2次ATG/ALG治療。選擇第2次IST，與前次治療應(yīng)間隔3~6個(gè)月，第2個(gè)療程的ATG/ALG，宜盡可能采用動(dòng)物種屬來(lái)源于前次不同的ATG/ALG劑型，以減少發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)和嚴(yán)重血清病風(fēng)險(xiǎn)。

　?。?）CsA：CsA聯(lián)合ATG/ALG用于重型AA時(shí)，CsA口服劑量為3~5mg·kg-1·d-1，可以與ATG/ALG同時(shí)應(yīng)用，或在停用糖皮質(zhì)激素后，即ATG/ALG開(kāi)始后4周始用。CsA可用于非重型AA的治療。CsA治療AA的確切有效血藥濃度并不明確，有效血藥濃度窗較大，一般目標(biāo)血藥濃度（谷濃度）為成人100~200μg/L、兒童100~150μg/L。臨床可根據(jù)藥物濃度及療效調(diào)整CsA的應(yīng)用劑量。CsA的主要不良反應(yīng)是消化道反應(yīng)、齒齦增生、色素沉著、肌肉震顫、肝腎功能損害，極少數(shù)出現(xiàn)頭痛和血壓變化，多數(shù)患者癥狀輕微或經(jīng)對(duì)癥處理減輕，必要時(shí)減量甚至停藥。CsA減量過(guò)快會(huì)增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，一般建議逐漸緩慢減量，療效達(dá)平臺(tái)期后持續(xù)服藥至少12個(gè)月。服用CsA期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血壓、肝腎功能。

　　（4）IST在老年患者中的應(yīng)用：ATG治療AA無(wú)年齡限制，但老年AA患者治療前要評(píng)估合并癥。ATG/ALG治療老年AA患者時(shí)，出血、感染和心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于年輕患者，因此需要注意老年患者的心功能、肝功能、血脂、糖耐量等方面問(wèn)題。鑒于腎毒性和高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，建議老年AA患者的CsA治療血藥谷濃度在100~150μg/L。

　?。?）促造血治療：雄激素可以刺激骨髓紅系造血，減輕女性患者月經(jīng)期出血過(guò)多，是AA治療的基礎(chǔ)促造血用藥。其與CsA配伍，治療非重型AA有一定療效。一般應(yīng)用司坦唑醇、十一酸睪酮或達(dá)那唑，應(yīng)定期復(fù)查肝功能。據(jù)報(bào)道GM-CSF、G-CSF配合免疫抑制劑使用可發(fā)揮促造血作用。也有人主張加用紅細(xì)胞生成素（EPO）。艾曲波帕（Eltrombopag）是血小板受體激動(dòng)劑，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)用于難治性重型AA的治療。據(jù)報(bào)道重組人血小板生成素（TPO）及白細(xì)胞介素11（IL-11）也可與IST聯(lián)合有效治療AA。

　?。?）隨訪：接受ATG/ALG和CsA治療的患者應(yīng)密切隨訪，定期檢查以便及時(shí)評(píng)價(jià)療效和不良反應(yīng)（包括演變?yōu)榭寺⌒约膊∪鏟NH、MDS和急性髓系白血病等）。建議隨訪觀察點(diǎn)為ATG/ALG用藥后3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、1年、1.5年、2年、2.5年、3年、3.5年、4年、5年、10年。

　　（7）IST療效影響因素。

　　2．HLA相合同胞供者造血干細(xì)胞移植：

　?。?）適用條件：年齡≤35歲、有HLA相合同胞供者的重型或極重型AA患者；年齡超過(guò)35歲的重型AA患者，在ATG/ALG聯(lián)合CsA治療失敗后，也可采用HLA相合同胞供者造血干細(xì)胞移植。

　　（2）干細(xì)胞數(shù)量：回輸單個(gè)核細(xì)胞建議至少3×108/kg體重，CD34+細(xì)胞至少3×106/kg體重。采用含骨髓移植物。

　?。?）移植預(yù)處理和移植后IST：年齡<30歲患者，標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理方案是大劑量環(huán)磷酰胺50mg·kg-1·d-1×4d（-5~-2d）和兔源ATG。移植后CsA等基礎(chǔ)免疫抑制劑應(yīng)用建議1年后緩慢減停。

　　3．HLA相合的無(wú)關(guān)供者造血干細(xì)胞移植：

　?。?）適用條件：需同時(shí)滿足以下條件：①有HLA完全相合（在DNA水平Ⅰ類抗原和Ⅱ類抗原）供者；②年齡<50歲（50~60歲間，須一般狀況良好）；③重型或極重型AA患者；④無(wú)HLA相合的同胞供者；⑤至少1次ATG/ALG和CsA治療失??；⑥造血干細(xì)胞移植時(shí)無(wú)活動(dòng)性感染和出血。

　?。?）預(yù)處理方案：年輕患者推薦使用環(huán)磷酰胺300mg·m-2·d-1×4d；氟達(dá)拉濱30mg·m-2·d-1×4d；兔源ATG；CsA1mg·kg-1·d-1（-6~-2d），2mg·kg-1·d-1（-1~+20d），其后改為8mg·kg-1·d-1口服；采用含骨髓移植物。移植后CsA等基礎(chǔ)免疫抑制劑應(yīng)用建議1年后緩慢減停。目前造血干細(xì)胞移植治療重型AA建議在兒童及年輕患者中避免含照射的預(yù)處理方案，即使是低劑量照射也應(yīng)避免，代之以氟達(dá)拉濱。老年患者給予低劑量照射可能對(duì)降低排斥反應(yīng)有益。亦有研究顯示單倍體造血干細(xì)胞移植應(yīng)用于SAA治療有效。

　　4．其他免疫抑制劑：

　　（1）大劑量環(huán)磷酰胺：由于大劑量環(huán)磷酰胺（45mg·kg-1·d-1×4d）的高致死率和嚴(yán)重毒性，不推薦其用于不進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的初診患者或ATG/ALG聯(lián)合CsA治療失敗的AA患者。

　?。?）霉酚酸酯（MMF）：對(duì)于該藥的研究主要集中于治療難治性AA，但多個(gè)中心研究表明MMF對(duì)難治性AA無(wú)效。

　?。?）普樂(lè)可復(fù)（FK506）：與CsA抑制T細(xì)胞活化的信號(hào)通路相同但作用更強(qiáng)、腎毒性更小，且無(wú)齒齦增生，因此被用來(lái)替換CsA用于AA的治療，初步效果令人鼓舞，值得臨床探索。

　?。?）雷帕霉素：在抑制T細(xì)胞免疫方面與CsA有協(xié)同作用，但最新研究顯示，在ATG/ALG聯(lián)合CsA基礎(chǔ)上加用雷帕霉素不能提高患者的治療反應(yīng)率。雷帕霉素聯(lián)合CsA治療難治、復(fù)發(fā)AA的臨床研究正在進(jìn)行。

　?。?）抗CD52單抗：已有部分學(xué)者應(yīng)用CD52單抗治療復(fù)發(fā)SAA，但仍缺乏大樣本的臨床研究來(lái)肯定該藥物療效，故目前僅推薦考慮作為二線方案，應(yīng)用于治療復(fù)發(fā)SAA。

　　三、出現(xiàn)異常克隆AA患者的處理

　　少部分AA患者在診斷時(shí)存在細(xì)胞遺傳學(xué)克隆異常，常見(jiàn)有+8、+6、13號(hào)染色體異常。一般異?？寺H占總分裂象的很小部分，可能為一過(guò)性，可以自行消失。一些研究顯示有無(wú)上述遺傳學(xué)異常的AA患者對(duì)IST的反應(yīng)類似。有異常核型的AA患者應(yīng)該每隔3~6個(gè)月行1次骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)分析，異常分裂象增多提示疾病轉(zhuǎn)化。

　　四、伴有明顯PNH克隆的AA患者的處理

　　在AA患者中可檢測(cè)到少量PNH克隆，患者骨髓細(xì)胞減少但并不出現(xiàn)溶血。通常僅單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞單獨(dú)受累，并且僅占很小部分。推薦對(duì)這些患者的處理同無(wú)PNH克隆的AA患者。伴有明顯PNH克?。?gt;50%）及伴溶血臨床及生化指標(biāo)的AA患者慎用ATG/ALG治療。AA-PNH或PNH-AA綜合征患者的治療以PNH為主，兼顧AA。推薦對(duì)于PNH克隆進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。

　　五、妊娠AA患者的處理

　　AA可發(fā)生于妊娠過(guò)程中，有些患者需要支持治療。AA患者妊娠后，疾病可能進(jìn)展。對(duì)于妊娠AA患者主要是給予支持治療，輸注血小板維持患者PLT≥20×109/L。不推薦妊娠期使用ATG/ALG，可予CsA治療。妊娠期間應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者孕情、血常規(guī)和重要臟器功能。

　　六、肝炎相關(guān)性AA的處理

　　肝炎相關(guān)性AA大都在肝炎發(fā)生后的2~3個(gè)月內(nèi)發(fā)病。如果發(fā)病前有黃疸史（通常為發(fā)病前的2~3個(gè)月）則提示可能為肝炎相關(guān)性AA。肝功能檢查有利于發(fā)現(xiàn)肝炎相關(guān)性AA。肝炎相關(guān)性AA的肝炎病原學(xué)檢查可為陰性。應(yīng)該檢測(cè)甲肝抗體、乙肝表面抗原、丙肝抗體及EBV。合并肝炎的AA病情一般較重，對(duì)治療反應(yīng)差，預(yù)后不良。

　　七、老年AA的治療

　　IST仍為首選，部分有同基因供者的患者可以考慮造血干細(xì)胞移植。盡管對(duì)于非重型AA患者，ATG聯(lián)合CsA比單用CsA療效更好，但是，對(duì)于老年患者ATG治療的相關(guān)毒副作用更大、風(fēng)險(xiǎn)更高，因此是否應(yīng)用仍需謹(jǐn)慎。其他治療包括單藥CsA、雄激素及阿侖單抗。不耐受或拒絕IST的患者可給予中醫(yī)中藥等支持對(duì)癥治療。

　　AA的療效標(biāo)準(zhǔn)

　　1．基本治愈：貧血和出血癥狀消失，HGB男性達(dá)120g/L、女性達(dá)110g/L，ANC>1.5×109/L，PLT>100×109/L，隨訪1年以上未復(fù)發(fā)。

　　2．緩解：貧血和出血癥狀消失，HGB男性達(dá)120g/L、女性達(dá)100g/L，WBC達(dá)3.5×109/L左右，PLT也有一定程度增加，隨訪3個(gè)月病情穩(wěn)定或繼續(xù)進(jìn)步。

　　3．明顯進(jìn)步：貧血和出血癥狀明顯好轉(zhuǎn)，不輸血，HGB較治療前1個(gè)月內(nèi)常見(jiàn)值增長(zhǎng)30g/L以上，并能維持3個(gè)月。

　　判定以上三項(xiàng)療效標(biāo)準(zhǔn)者，均應(yīng)3個(gè)月內(nèi)不輸血。

　　4．無(wú)效：經(jīng)充分治療后，癥狀、血常規(guī)未達(dá)明顯進(jìn)步。