2017年3月3日，第十四屆中國(guó)肺癌高峰論壇在廣州召開。本屆大會(huì)以“精準(zhǔn)與聯(lián)合：共譜免疫治療新樂章”作為主題，分為四個(gè)篇章，分別為：肺癌免疫治療應(yīng)用篇、肺癌免疫治療探索篇、肺癌免疫治療2.0展望篇及肺癌免疫治療共識(shí)篇。

　　在壓軸的一章中，本屆大會(huì)執(zhí)行主席、廣東省肺癌研究所、廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授以“免疫治療：混沌、曙光、探索”為題，對(duì)整場(chǎng)大會(huì)進(jìn)行了總結(jié)，介紹了會(huì)前所進(jìn)行的中國(guó)肺癌高峰論壇網(wǎng)絡(luò)調(diào)查問卷結(jié)果，并根據(jù)結(jié)果總結(jié)出主要的幾大問題，發(fā)布了與之相關(guān)的5項(xiàng)共識(shí)。

　　正本清源，強(qiáng)調(diào)肺癌免疫治療的狹義概念

　　什么是肺癌的免疫治療？

　　之所以提出這一問題，在于目前臨床醫(yī)生及患者均對(duì)肺癌免疫治療概念存在一定程度的誤讀、誤解與誤用。吳教授表示，如果要精準(zhǔn)地開展免疫治療，使其能真正惠及患者，那么首要的任務(wù)就是正本清源，明確肺癌免疫治療的定義。

　　吳教授介紹，廣義的免疫治療包括作用于免疫系統(tǒng)本身的主動(dòng)免疫及以免疫機(jī)制為基礎(chǔ)直接作用于腫瘤的被動(dòng)性免疫（過繼性）治療。目前所指的肺癌免疫治療，特指免疫檢查點(diǎn)（check－point）抑制劑［包括：細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原－4（CTLA-4）或程序性死亡受體1（PD1）抑制劑及程序性死亡受體配體－1（PD-L1）抑制劑］治療，為調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能的主動(dòng)免疫。

　　根據(jù)現(xiàn)有的國(guó)際及國(guó)內(nèi)臨床證據(jù)，為了避免誤導(dǎo)，大會(huì)形成了第一條共識(shí)：

　　目前肺癌的免疫治療特指check－point抑制劑治療

　　謹(jǐn)慎選擇，強(qiáng)調(diào)有選擇地使用免疫治療

　　Check－point抑制劑能否用于驅(qū)動(dòng)基因陽性的肺癌？

　　2015年的肺癌論壇中，吳教授率先將肺癌分為“聰明的”及“愚蠢的”。在本次大會(huì)上，吳教授結(jié)合近期研究結(jié)果，將“聰明與愚蠢”的肺癌概念進(jìn)行“升級(jí)”。吳教授將驅(qū)動(dòng)基因驅(qū)動(dòng)的的肺癌定義為“愚蠢的”，而將“驅(qū)動(dòng)基因不明”的肺癌定義為聰明的。根據(jù)目前已有的研究數(shù)據(jù)，免疫治療（PD1/PD-L1抑制劑）在EGFR突變（愚蠢的肺癌）的患者中并無顯著獲益。

　　根據(jù)目前的研究數(shù)據(jù)，為了指導(dǎo)臨床明智地使用免疫治療，避免因盲目使用而導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)、資源及人力的浪費(fèi)，大會(huì)形成了第二條共識(shí)：

　　Check－point抑制劑目前不推薦用于驅(qū)動(dòng)基因陽性的患者

　　合理篩選，優(yōu)化治療效價(jià)比，為患者提供最合適的抗腫瘤治療

　　免疫治療，選擇還是不選擇患者？

　　對(duì)于“如何有效篩選出能夠從免疫治療獲益的人群”以及“PD-L1的表達(dá)水平能否預(yù)測(cè)患者療效”這些問題，學(xué)界一直未能形成定論。

　　2017年1月19日，《自然》（Nature）雜志發(fā)表的一篇綜述，提出了一種全新的免疫腫瘤分類，以腫瘤為中心，將其分為三種表型，分別為免疫炎癥型（theinflamedphenotype）、免疫豁免型（immune－excludedphenotype）及免疫沙漠型（immune－desertphenotype）。這一新的分型為臨床根據(jù)免疫治療篩選患者帶來了希望。而目前對(duì)于肺癌免疫治療，最常用的療效預(yù)測(cè)物仍是PD-L1的表達(dá)水平。然而，由于技術(shù)上的局限，PD-L1表達(dá)水平在臨床應(yīng)用中存在以下技術(shù)陷阱：①試劑的敏感性和結(jié)果的解釋；②標(biāo)本的量和質(zhì)（保存時(shí)間和方法）；③某些腫瘤僅表現(xiàn)為小灶性PD-L1表達(dá)；④鱗癌和非鱗癌存在很大的不同；⑤腫瘤細(xì)胞或微環(huán)境（如T細(xì)胞）PD-L1的不同意義；⑥免疫系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)變化：PD-L1空間和時(shí)間表達(dá)的異質(zhì)性。

　　另一方面，治療效價(jià)比（cost－effectiveness），即抗腫瘤治療的價(jià)值，在學(xué)界內(nèi)的關(guān)注度逐年增長(zhǎng)。從2014年開始到去年，ASCO和ESMO都提出了腫瘤藥物治療的“價(jià)值框架評(píng)分系統(tǒng)”。這一系統(tǒng)，不單單只評(píng)估抗腫瘤治療的療效，而是結(jié)合多維因素（包括患者經(jīng)濟(jì)能力、個(gè)人意愿、醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋情況等），聚焦治療的綜合價(jià)值，力求為患者提供“最適治療”。而日本與美國(guó)的資料顯示，對(duì)于免疫治療的cost－effectiveness顯示，對(duì)患者不加選擇時(shí)，治療獲益<20%，而進(jìn)行選擇后，治療獲益可達(dá)約49％。

　　因此，綜合考慮肺癌的最新免疫分型、免疫標(biāo)志物檢測(cè)的技術(shù)陷阱及免疫治療的cost－effectiveness，大會(huì)形成了第三條共識(shí)：

　　選擇患者能更好滿足腫瘤治療價(jià)值策略

　　敲響警鐘，免疫治療相關(guān)的毒性事件不容小覷

　　我們熟悉免疫治療的毒副作用了嗎？

　　近年來，由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑在療效方面取得的驕人成績(jī)，其在安全性方面的隱憂并未得到足夠關(guān)注。根據(jù)已發(fā)布的研究，免疫治療導(dǎo)致的相關(guān)性不良事件（AE）可發(fā)生于人體各個(gè)部位。另外，一小部分患者接受免疫治療后甚至?xí)霈F(xiàn)腫瘤加速進(jìn)展的現(xiàn)象，即患者在免疫治療后的腫瘤生長(zhǎng)率是治療前的兩倍以上，被稱為HyperProgressiveDisease（HPD）。而且，還有罕見的靜坐不能（Akathisia），危險(xiǎn)性極高的致死性心肌炎、急性間質(zhì)性肺炎及急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）等，均值得臨床警惕。

　　因此，結(jié)合現(xiàn)有關(guān)于免疫治療不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)，大會(huì)形成了第四條共識(shí)：

　　需高度重視Check-point抑制劑的毒副作用，對(duì)于PS-2，高齡（>65歲）的肺癌患者需慎用

　　迎擊耐藥，防患未然

　　免疫治療可能出現(xiàn)耐藥嗎？

　　免疫治療的耐藥，目前被分為3大類：①原發(fā)耐藥（primaryresistance）；②適應(yīng)性耐藥（adaptiveimmuneresistance）；③獲得性耐藥（acquiredresistance）。另外，exhaustedT細(xì)胞的表觀遺傳穩(wěn)定性限制了PD1抑制劑的治療持久性。

　　面對(duì)耐藥困境，吳教授指出，應(yīng)該積極探索可能克服耐藥的策略。對(duì)此，吳教授也提供了以下思路：①探索其他可替代的標(biāo)志物；②探索從單一標(biāo)志物到多個(gè)標(biāo)志物聯(lián)合的綜合評(píng)價(jià)的可能；③建立中國(guó)患者數(shù)據(jù)庫，提供高質(zhì)量的臨床證據(jù)；④進(jìn)一步探索免疫聯(lián)合治療策略；⑤探索基于PD-L1表達(dá)即腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞狀態(tài)制定治療策略。

　　綜上，大會(huì)形成第5條共識(shí)：

　　需探索克服免疫治療耐藥的策略

　　在演講最后，吳教授對(duì)共識(shí)進(jìn)行了總結(jié)。

　　《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》編輯在會(huì)后針對(duì)共識(shí)對(duì)吳教授進(jìn)行了現(xiàn)場(chǎng)采訪，并將吳教授的訪談內(nèi)容整理成文，以饗讀者。

　　請(qǐng)您為我們簡(jiǎn)要介紹此次關(guān)于免疫治療共識(shí)發(fā)布的背景。

　　吳一龍教授

　　首先，需要理清，共識(shí)與指南存在區(qū)別，指南的制定對(duì)證據(jù)的要求很高，而在高質(zhì)量證據(jù)較為有限時(shí)，則可通過領(lǐng)域內(nèi)的專家和學(xué)科帶頭人的臨床經(jīng)驗(yàn)，針對(duì)具體臨床問題，進(jìn)行討論、爭(zhēng)鳴，最后形成共識(shí)，以規(guī)范臨床治療或改變臨床實(shí)踐。

　　追溯免疫治療的歷史，近幾年隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)，發(fā)展呈“燎原之勢(shì)”，但我們前幾年大會(huì)的主題均未選擇免疫治療，原因就在于，相關(guān)的研究證據(jù)太少，討論時(shí)機(jī)還未成熟。但今年，隨著國(guó)際數(shù)項(xiàng)重磅免疫研究數(shù)據(jù)的發(fā)布，引發(fā)了臨床實(shí)踐的變革，而且，目前我國(guó)國(guó)內(nèi)有十幾項(xiàng)免疫治療相關(guān)的研究正在進(jìn)行，將為我們提供出有力的數(shù)據(jù)，進(jìn)一步規(guī)范臨床。因此，我們將免疫治療選為本次大會(huì)的主題，同時(shí)也調(diào)研免疫治療相關(guān)的疑惑，開展網(wǎng)絡(luò)問卷調(diào)查，明確臨床現(xiàn)存的問題，集合國(guó)際資料及國(guó)內(nèi)經(jīng)驗(yàn)，寫成共識(shí)，以防止臨床不良習(xí)慣的形成。遺憾的是，我們目前尚缺乏本國(guó)患者的數(shù)據(jù)，因此，此次只能集結(jié)專家學(xué)者的經(jīng)驗(yàn)，形成共識(shí)。但毋庸置疑，這5項(xiàng)共識(shí)，都將對(duì)臨床產(chǎn)生重大影響。

　　國(guó)際上是否有類似共識(shí)？此次大會(huì)發(fā)布的5項(xiàng)共識(shí)的主要特色是什么？

　　不，此次中國(guó)肺癌論壇上形成的這5項(xiàng)共識(shí)是完全原創(chuàng)的！我們立足于我國(guó)患者及臨床醫(yī)生的需求，以解決臨床問題出發(fā)，在參考國(guó)際重磅研究的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，結(jié)合自身應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，形成了這5項(xiàng)共識(shí)。

　　這5項(xiàng)共識(shí)，第一項(xiàng)理清肺癌免疫治療的概念，防止臨床誤用；第二項(xiàng)建議有選擇地使用免疫治療，以實(shí)現(xiàn)對(duì)其的“明智選擇”；第三項(xiàng)結(jié)合抗癌治療效價(jià)比，以患者為中心，關(guān)注治療的整體價(jià)值；第四項(xiàng)則提醒臨床警惕免疫治療的毒性事件；第五項(xiàng)針對(duì)免疫治療耐藥提出對(duì)策。可以說，這5項(xiàng)共識(shí)都可能對(duì)臨床產(chǎn)生革命性影響。

　　針對(duì)共識(shí)，您未來的計(jì)劃有哪些？

　　此次共識(shí)只選擇了證據(jù)支持比較豐滿的幾項(xiàng)免疫治療中的問題制定了共識(shí)。然而，免疫治療作為一項(xiàng)近年來新興的療法，其在臨床實(shí)踐中仍存在諸多“未解之謎”。我們希望，隨著免疫治療相關(guān)研究的不斷開展，數(shù)據(jù)的不斷豐滿，以及我國(guó)患者數(shù)據(jù)的補(bǔ)充，我們能解開更多的免疫治療的“謎題”，制定相關(guān)共識(shí)或指南，規(guī)范臨床，真正的惠及患者。

　　另外，對(duì)于抗癌治療的效價(jià)比問題，也將是我們未來工作的一個(gè)主要方向。在ASCO和ESMO都提出了腫瘤藥物治療的“價(jià)值框架評(píng)分系統(tǒng)”，我們CSCO也計(jì)劃能在未來推出適合我國(guó)國(guó)情的評(píng)價(jià)抗癌治療效價(jià)比評(píng)價(jià)系統(tǒng)。但必須指出的是，制定這一評(píng)價(jià)體系是一項(xiàng)極為復(fù)雜的工作，需要極大的時(shí)間及精力、物力及人力支持，因此不能操之過急。