抗栓治療是缺血性心血管疾病治療的重要手段之一，近期有部分針對東亞人群的研究提示，東亞患者接受抗栓治療風(fēng)險和獲益與西方人群不盡相同。近期本報采訪了韓國國立慶尚昌原大學(xué)醫(yī)院Young-HoonJeong教授，對東亞人群的抗栓治療話題展開深入討論。Young-HoonJeong教授是國立慶尚昌原大學(xué)醫(yī)院心血管中心主任、美國心臟學(xué)會（AHA）院士。多年來關(guān)注血小板功能研究，是“東亞悖論”的提出者，在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEnglJMed）、《柳葉刀》（Lancet）、《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（JAMA）發(fā)表了多篇相關(guān)論著。本次采訪內(nèi)容我們將分兩天為您呈現(xiàn)，敬請期待！

　　綜合因素影響血栓形成風(fēng)險

　　Q：抗血小板治療是冠心病治療的基石之一，血小板激活是否是冠心病患者血栓形成最重要的原因？還有哪些因素會影響血栓形成風(fēng)險？

　　這個問題的回答并不非常確定，在十余年前，很多醫(yī)師都認為血小板激活是血栓形成的主要原因，但是隨著研究進展，觀點發(fā)生了變化。目前認為動脈粥樣硬化血栓形成的機制復(fù)雜，主要是有三個因素共同造成的，此三個因素構(gòu)成了魏爾嘯三角（Virchow’sTriad），即循環(huán)停滯（血液流變學(xué)異常、分叉或狹窄病變所致的湍流）；內(nèi)皮功能損傷（內(nèi)皮功能障礙、炎癥或動脈粥樣硬化）；高凝狀態(tài)（血小板功能異常，凝血、纖溶、炎癥和代謝或激素等相關(guān)因素變化）。血小板激活是高凝狀態(tài)的一個重要原因，但是其他因素也非常重要。如有研究提示，新型口服抗凝藥（NOAC）阿哌沙班預(yù)防房顫患者卒中和體循環(huán)栓塞的獲益顯著優(yōu)于阿司匹林，提示凝血酶也是血栓形成途徑中的重要因素。

　　總而言之，血小板激活、凝血酶、血管剪應(yīng)力、二磷酸腺苷（ADP）水平等因素均會對血栓形成造成影響，而以上因素還會互相影響，因此說血栓形成是一個非常復(fù)雜的問題，究竟何種因素才是最重要的，目前尚不明確。

　　Q：東亞人群的血栓形成風(fēng)險和出血風(fēng)險是否有其獨特特點？其原因是什么？

　　目前認為東西方人群缺血出血風(fēng)險差異的主要原因是血液粘稠度的不同，但此因素能否解釋東西方人群所有的差異仍不清楚。有理論認為東亞人群顱內(nèi)出血風(fēng)險較西方人群高，既往認為此風(fēng)險與血壓及血管剪應(yīng)力相關(guān)，但控制血壓后仍發(fā)現(xiàn)東亞人群具有較高的顱內(nèi)出血風(fēng)險，因此血壓并不是顱內(nèi)高出血風(fēng)險的唯一危險因素，血液粘稠度也應(yīng)是因素之一。

　　東亞人群心血管疾病風(fēng)險或更低

　　Q：與西方人群相比，東亞人群動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的發(fā)病和死亡風(fēng)險是否具有差異？

　　目前并沒有直接的頭對頭比較數(shù)據(jù)證實東亞人群心臟事件發(fā)病風(fēng)險和死亡風(fēng)險低于西方人群，但從目前的研究中可以發(fā)現(xiàn)一些線索。

　　美國疾病預(yù)防與控制中心（CDC）的數(shù)據(jù)提示，1980-2001年間，美國人群的心血管事件死亡率逐年下降，不同人種死亡風(fēng)險不一，由高至低分別為非洲裔人群、高加索裔人群、西班牙裔人群、印第安裔人群、亞裔人群。一項分析靜脈血栓栓塞（VTE）發(fā)病風(fēng)險的研究[ThrombRes2009，123：S11]提示，非洲裔美國人群的VTE風(fēng)險顯著較高，高加索裔人群、西班牙裔人群、亞裔人群的VTE風(fēng)險則依次降低。弗雷明漢（Framingham）風(fēng)險評分是西方人群中常用的心血管疾病危險分層工具，但有研究提示此評分高估了東亞人群的冠心病風(fēng)險。針對中國人群的研究[JAMA，2004，291(21)：2591]提示，中國人群的實際10年心血管疾病發(fā)病率低于Framingham評分預(yù)估值。日本學(xué)者的研究[JAtherosclerThromb，2014，21(8)：784]也支持這一結(jié)論。REACH研究[JAMA，2010，304(12)：1350]納入29個國家3647個中心的4萬5千余例受試者中，有接近20%的患者來自亞洲。4年隨訪結(jié)果提示，與非亞洲人群相比，亞洲人群更少應(yīng)用他汀和阿司匹林；而與其他種族人群相比，日本人群心血管事件風(fēng)險降低30%。此外，還有研究[CurrCardiolRep，2014，16(5)：485]提示，在置入藥物洗脫支架（DES）后，不同人種的支架內(nèi)血栓風(fēng)險不同，亞洲人群的風(fēng)險較西方人群更低。綜上所述，雖然不同人種人群均具有相同的心血管事件風(fēng)險如年齡、性別等，但很多間接數(shù)據(jù)提示東亞人群的心血管事件風(fēng)險與其他人種具有區(qū)別，發(fā)病風(fēng)險和死亡風(fēng)險或更低，這需要進一步的研究獲得直接證據(jù)以驗證。

　　東亞悖論：東亞人群具低血栓形成風(fēng)險與高出血風(fēng)險

　　Q：您提出了“東亞悖論”這一理論，您能否詳述一下此理論提出的背景和循證證據(jù)？

　　我在從事臨床研究伊始即專注于血小板功能測試，除在韓國本土外還與美國學(xué)者開展合作，收集非洲裔、高加索裔等不同人群的數(shù)據(jù)，最終發(fā)現(xiàn)除心血管事件風(fēng)險不同外，東西方人群對P2Y12受體抑制劑的反應(yīng)性也不同。采用受試者工作特征曲線（ROC曲線)可發(fā)現(xiàn)東亞人群的氯吡格雷治療后血小板高反應(yīng)性（HPR）臨界值更高[CurrCardiolRep，2014，16(5)：485]。若采用西方標(biāo)準可發(fā)現(xiàn)東亞人群的HPR發(fā)生風(fēng)險約為西方人群的2~3倍。

　　此外，一系列臨床研究也顯示了東西方人群對于抗血小板治療的反應(yīng)不同。如同樣采取氯吡格雷負荷劑量300mg繼以75mg每天1次（qd），東亞人群隨訪7個月后TIMI定義大出血風(fēng)險達2.2%，西方人群隨訪14.5個月后此比例僅為1.7%[CircJ2014，78(7)：1577]。同樣采用替格瑞洛和氯吡格雷進行比較的PHILO研究[CircJ2015，79(11)：2452]結(jié)果與PLATO全球結(jié)果亦不相同，提示東亞人群應(yīng)用替格瑞洛發(fā)生PLATO定義大出血的風(fēng)險是全球人群的2.2倍（PHILO研究10.3%，PLATO研究4.7%），應(yīng)用氯吡格雷的出血風(fēng)險則是全球人群的1.7倍。

　　基于東西方人群心血管疾病風(fēng)險、藥物反應(yīng)等多方面的不同，我提出了“東亞悖論”，即與西方人群相比，東亞人群顯示出較低的血栓形成風(fēng)險和較高的出血風(fēng)險（無論是否接受抗血栓治療）；與西方人群相比，東亞人群接受抗血小板治療的反應(yīng)不同。

　　東亞研究揭示新型P2Y12受體抑制劑的出血風(fēng)險

　　Q：自2013年以來，一系列東亞急性冠脈綜合征（ACS）人群應(yīng)用新型P2Y12受體抑制劑的研究發(fā)布，您能否簡要介紹一下相關(guān)結(jié)果？

　　PHILO研究納入來自日本、韓國、中國臺灣的801例ACS患者，采用標(biāo)準劑量的替格瑞洛[負荷劑量180mg繼以90mg每日2次（bid）]或氯吡格雷（負荷劑量300mg繼以75mgqd）治療，隨訪12個月結(jié)果顯示，替格瑞洛與氯吡格雷組相比，并未減少復(fù)合心血管事件風(fēng)險（由心肌梗死、卒中或血管原因死亡組成，9.0%對6.3%，風(fēng)險比=1.47），患者總的大出血風(fēng)險甚至升高了1.5倍（替格瑞洛組10.3%對氯吡格雷組6.8%，風(fēng)險比1.54），提示對于東亞患者標(biāo)準劑量替格瑞洛不僅沒有臨床獲益還大大增加了出血風(fēng)險。

　　KAMIR-NIH研究納入2011年11月-2015年12月韓國國家衛(wèi)生研究所急性心肌梗死登記研究隊列中成功接受血運重建治療的急性心肌梗死患者11732例，其中7568例接受氯吡格雷治療，2469例接受新型P2Y12受體抑制劑替格瑞洛或普拉格雷治療。傾向評分匹配后的1年隨訪結(jié)果提示，新型P2Y12受體抑制劑組患者主要不良心腦血管事件(MACCE)累積發(fā)生率與氯吡格雷組無顯著差異，氯吡格雷組患者MACCE發(fā)生率甚至更低（3.3%對3.1%，風(fēng)險比1.03，P=0.867），而新型P2Y12受體抑制劑組患者BARC出血定義2型、3型及5型出血風(fēng)險顯著升高（8.9%對3.7%，風(fēng)險比2.45，P＜0.001），提示普拉格雷和替格瑞洛相較于氯吡格雷未顯示出缺血獲益，反而顯示出了出血風(fēng)險，此項研究結(jié)果已提交《美國心臟病學(xué)會雜志》（JACC）等待發(fā)表。

　　[編者注：KAMIR-NIH研究前期結(jié)果已于2016年發(fā)表（IntJCardiol2016，215：193），共納入韓國國家衛(wèi)生研究所急性心肌梗死登記研究隊列中成功接受血運重建治療的8010例急性心肌梗死患者，1377例應(yīng)用標(biāo)準劑量替格瑞洛治療，6633例接受氯吡格雷治療。傾向評分匹配（1377對）后發(fā)現(xiàn)，兩組患者由6個月時心臟死亡、心肌梗死、卒中或靶血管血運重建風(fēng)險無差異（4.2%對4.9%，P=0.499）。然而，替格瑞洛組患者院內(nèi)TIMI大出血及小出血風(fēng)險均升高（分別為2.6%對1.2%，P=0.008；3.8%對2.5%，P=0.051）]。

　　日本學(xué)者在開展研究時，可能考慮到新型P2Y12受體抑制劑標(biāo)準劑量對于東亞人群而言療效過于“強烈”，故選擇了標(biāo)準劑量普拉格雷的1/3即3.75mg開展研究[PRASFIT-ACS研究，CircJ，2014，78(7)：1684]，納入1363例ACS患者隨機接受普拉格雷（負荷劑量20mg繼以3.75mgqd）或氯吡格雷（負荷劑量300mg繼以75mgqd）治療，隨訪24周后發(fā)現(xiàn)普拉格雷組患者主要不良心臟事件（MACE）風(fēng)險較氯吡格雷組患者下降23%，而兩組患者非冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）相關(guān)大出血風(fēng)險相似。