血管免疫母T細胞淋巴瘤（AITL）是外周T細胞淋巴瘤（PTCL）的一個亞型，2008年WHO正式命名AITL前有多個名稱。最早認為AITL是B細胞良性免疫活化，之后發(fā)現(xiàn)實際是惡性T細胞腫瘤。美國Lunning教授在BLOOD雜志上發(fā)文介紹了AITL的特征及最新治療進展。

　　流病學(xué)特點

　　自1970年起，AITL的發(fā)生率變化不大，占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）1%－2%，中位診斷年齡65歲，無性別差異，歐洲發(fā)病高于亞洲，與EBV感染有一定關(guān)聯(lián)，但受感染的卻是B細胞。

　　AITL的臨床與病理

　　AITL的表現(xiàn)稀奇古怪，大部分診斷在癥狀、體征、檢查異常后數(shù)周至數(shù)月才診斷，B癥狀和淋巴結(jié)腫大是最常見表現(xiàn)，但淋巴結(jié)腫大不明顯，PET攝取值變化較大。近70%患者骨髓受累，早期AITL骨髓侵襲不多見。診斷時肝脾大也較為常見，皮疹見于20%-50%患者，蕁蔴疹樣或結(jié)節(jié)樣，多數(shù)在抗生素應(yīng)用后出現(xiàn)，結(jié)外受累少見。

　　AITL常表現(xiàn)為免疫活躍，ESR增高，自身免疫檢查陽性，循環(huán)中免疫復(fù)合物或冷凝集素陽性，血清蛋白電泳多為多克隆，單克隆約10%，源于克隆性漿細胞增生，溫抗體自身免疫溶血性貧血可為疾病初始表現(xiàn)，但不多見，嗜酸細胞增高。血涂片較難發(fā)現(xiàn)異常細胞，但流式檢查可以。

　　細胞起源

　　AITL起源于濾泡輔助T細胞（TFH），是一種效應(yīng)T細胞，正常狀態(tài)下是B細胞在生發(fā)中心活化和分化的關(guān)鍵節(jié)點，抗原刺激后，生發(fā)中心發(fā)育，B細胞活性增強。TFH細胞幫助中心母細胞發(fā)育為中心細胞，釋放漿細胞分化或記憶B細胞分化信號。TFH免疫耐受對預(yù)防自身免疫病很重要，TFH功能異?？蓪?dǎo)致生發(fā)中心處于無序狀態(tài)，發(fā)生AITL。

　　形態(tài)學(xué)與免疫表型

　　與霍奇金淋巴瘤的R-S細胞相似，惡性TFH細胞只占小部分，淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)通常破壞，濾泡結(jié)構(gòu)消失，充滿各種細胞如免疫母細胞、B細胞、漿細胞、嗜酸細胞、組織細胞和上皮細胞。其它特征包括濾泡樹突細胞（FDCs）不規(guī)則增生和高上皮血管（HEVs）增生，惡性TFH位于HEVs附近。FISH顯示大部分大B細胞EBV感染，TFH細胞無EBV感染。

　　TFH的表型是CD3、CD4和CD10陽性，T細胞受體異常，多有CD5和CD7表達缺失，CD30見于20%患者，與治療相關(guān)，近乎一致的表達胞漿CXCL13，較為特異。TFH表達PD-1、ICOS、BCL-6和CD200可與良性淋巴增殖性疾病和PTCL亞型鑒別，CD21高度提示FDCs。

　　細胞遺傳學(xué)和分子檢查

　　90%的AITL有核型異常，但是否與克隆性T細胞相關(guān)仍有爭議。最常見的異常是3和5號染色體三倍體，TP53缺失并不常見，復(fù)雜核型提示預(yù)后差，目前尚無可用于指導(dǎo)治療的核型異常。很多研究表明AITL為CD41T細胞克隆，41%病例有B細胞克隆。

　　近年來AITL的分子研究很火熱，其基因表達已可將AITL與其它PTCL鑒別。AITL的分子特征多源于FDCs、B細胞和其它基質(zhì)細胞成分，這種微環(huán)境特征可能有預(yù)后作用?；虍惓０═ET2、DNMT3A和IDH2-R172，與髓系腫瘤相似。不過這些突變不足以驅(qū)動淋巴增生，T細胞受體突變可能發(fā)揮協(xié)同作用，如RHOA的G17V突變，該突變多與TET2突變并存，提示AITL發(fā)生是多次打擊結(jié)果，逐漸發(fā)展而來。

　　預(yù)后

　　AITL的自然病程變化很大，總體預(yù)后較差，5年中位生存32%，IPI0/1和IPI4/5的5年OS分別為56%和25%。另一預(yù)后的評分包括年齡＞65歲、ECOG評分＞2、結(jié)外受累＞1、B癥狀和血小板＜150×109/L，0-1低危組，5年OS44%，2-5高危組，5年OS24%。臨床采用何種預(yù)后評分指導(dǎo)治療是目前研究熱點。

　　誘導(dǎo)治療

　　AITL的獨特性并不只是其生物特征，還在于其治療，不論是單藥還是聯(lián)合誘導(dǎo)治療反應(yīng)通常很明顯，但易原發(fā)耐藥或快速進展，目前新診斷AITL尚無標(biāo)準化療。按風(fēng)險分層治療并未經(jīng)臨床驗證，但看起來是合理的，由于AITL的低發(fā)生率，研究數(shù)據(jù)不多。

　　CHOP化療仍是一線治療，其有效性不盡人意，加入足葉乙甙療效可能更好。目前有3個新藥獲批治療復(fù)發(fā)難治PTCL，羅米地辛、belinostat和普拉曲沙，三者分別與CHOP的聯(lián)合也嘗試用于治療；ACVBP（阿霉素、環(huán)磷酰胺、博來霉素長春酰胺和強的松）可能優(yōu)于CHOP；硼替佐米與CHOP和ACVBP聯(lián)合用于II期研究；目前也有嘗試使用劑量調(diào)整的CHOPE治療。

　　有理論認為非蒽環(huán)類藥聯(lián)合治療可取代CHOP，但研究顯示PEGS（順鉑、足葉乙甙、吉西他濱、甲強龍）療效并不盡人意；近期采用CEOP方案（環(huán)磷酰胺、足葉乙甙、長春新堿和強的松）和普拉曲沙治療，療效也并未更優(yōu)，二者聯(lián)合治療正在探討中。由于AITL微環(huán)境的特點，一些方案嘗試針對血管和B細胞增殖進行治療，如貝伐單抗聯(lián)合CHOP（但因心臟毒性大而中止研究），利妥昔單抗、阿侖單抗與CHOP聯(lián)合。

　　另有幾項III期研究正在招募PTCL，其中包括AITL，方案包括羅米地辛+CHOP、belinostat+CHOP、BV+CHOP、HDAC抑制劑+CHOP、雷那度胺+CHOEP等。

　　鞏固治療

　　AITL的治療討論應(yīng)包括患者是否適合移植，雖然移植有其副作用，但HDT-ASCR越來越多用于化療敏感患者，可改善治療反應(yīng)率和5年OS，完全緩解患者療效優(yōu)于部分緩解。AITL的維持治療正在探討中。

　　復(fù)發(fā)難治AITL

　　復(fù)發(fā)難治AITL很常見且治療困難，誘導(dǎo)治療后不適合HDT-ASCR的患者中位OS只有5.5個月。治療模式的探討不斷進展：短程聯(lián)合（ICE、DHAP、ESHAP、Gem-P、GDP）對單藥持續(xù)治療，聯(lián)合治療雖然反應(yīng)率較高，血液學(xué)毒性限制其應(yīng)用，但患者仍可能有機會HDT-ASCR；最早單藥治療是激素，用藥直到病情進展或不耐受，優(yōu)先保證生活質(zhì)量，累積毒性較小。

　　FDA已批準3個單藥用于難治復(fù)發(fā)AITL治療，羅米地辛、belinostat和普拉曲沙。BV、環(huán)孢素、雷那度胺也嘗試用于難治復(fù)發(fā)AITL治療。

　　結(jié)語

　　AITL的多面性勿庸置疑，分子和免疫表型研究的快速進展對診斷大有幫助，更早診斷后更早治療，可能減少原發(fā)耐藥，更重要的是揭開AITL的神秘面紗可以讓非血液科醫(yī)師更好的認識AITL。