骨髓增生異常綜合征（MDS）包括一組惡性髓系克隆性疾病，起源于造血干、祖細胞，臨床表現(xiàn)為外周血細胞減少、骨髓中一系或多系造血細胞發(fā)育異常、容易發(fā)展成為急性髓細胞白血?。ˋML）。

　　兒童MDS非常少見，年發(fā)病率約為1.8/100萬，僅占兒童造血系統(tǒng)腫瘤的5%以下。由于兒童MDS在臨床生物學特征、治療策略等方面與成人MDS存在巨大差異，且預(yù)后不良，故相關(guān)研究一直是兒科血液學的研究熱點之一。

　　1999年中華醫(yī)學會兒科學分會血液學組制定了"小兒骨髓增生異常綜合征診療建議"。十幾年來，國內(nèi)兒科血液學同道以之為依據(jù)，開展了卓有成效的診治與研究工作，取得了不少成績。同時，近年來國際兒童MDS研究領(lǐng)域出現(xiàn)了許多令人振奮的研究成果。在這種形勢下，兒科血液學組及時總結(jié)了國內(nèi)外的研究進展，擬定了"兒童骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國專家共識（2015年版）"（以下簡稱"專家共識"），以期進一步提高我國兒童MDS的診治水平。

　　兒童MDS的精確診斷

　　本"專家共識"將兒童MDS的檢測項目分為必檢項目、推薦項目和建議項目，借此規(guī)范國內(nèi)臨床診治技術(shù)，并推動基礎(chǔ)與臨床研究的進步。

　　形態(tài)學檢查

　　與成人MDS相同，兒童MDS最基本的特點也是血細胞發(fā)育異常的形態(tài)學改變。目前，形態(tài)學異常仍是兒童MDS的基本診斷標準之一。為更全面地掌握患兒的形態(tài)學變化情況，目前國內(nèi)外各項MDS診治指南均將骨髓活檢列為必檢項目。這有助于排除其他可能導(dǎo)致血細胞減少的因素或疾病，獲取患兒骨髓內(nèi)細胞增生程度、巨核細胞數(shù)量、原始細胞群體、骨髓纖維化及腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移等重要診斷與鑒別診斷信息，并在核型分析失敗時通過熒光原位雜交（FISH）檢出患兒攜帶的細胞遺傳學改變。

　　MDS相關(guān)分子標志物檢查

　　值得注意的是，近年來，應(yīng)用流式細胞術(shù)檢測MDS相關(guān)抗原及其組合、采用FISH、單核苷酸多態(tài)性芯片或其他技術(shù)檢測MDS相關(guān)細胞、分子遺傳學改變，已成為當前國際上MDS診治與研究中的熱點與發(fā)展方向。

　　雖然尚未發(fā)現(xiàn)MDS特異性的抗原及其組合，但在通過流式細胞術(shù)詳細分析患者的骨髓細胞（包括CD34＋細胞），從而輔助診斷MDS方面，近年來已取得了很大進展。Ogata等將CD34＋細胞、CD34＋B祖細胞和髓系原始細胞CD45的表達比率聯(lián)合粒細胞側(cè)向角評價，雖然MDS診斷敏感度<70%，但特異度達到90%。

　　Mathis等提出RED評分，即檢測紅系異常造血相關(guān)抗原標志，如與Ogata評分相結(jié)合，診斷的敏感度和特異度可分別達到87.9%和88.9%。2009年，歐洲白血病網(wǎng)（ELN）MDS流式細胞術(shù)工作會議提出了MDS流式細胞術(shù)分析指南；2012年國際聯(lián)盟和ELN工作組對其進行了修訂。然而目前國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院包括兒童?？漆t(yī)院，尚未按照該項指南進行規(guī)范的MDS流式細胞術(shù)分析。這直接導(dǎo)致了國內(nèi)MDS診治與研究不能與國際接軌，研究結(jié)果很難獲得國外學者的認可。這是我國兒童MDS領(lǐng)域亟待解決的關(guān)鍵問題之一。

　　隨著二代測序技術(shù)的廣泛應(yīng)用，全基因組測序研究已發(fā)現(xiàn)至少111個基因存在突變，主要涉及RNA剪接、DNA修飾、染色質(zhì)重塑、轉(zhuǎn)錄因子、DNA修復(fù)、黏合素、細胞信號傳導(dǎo)等。最常受累基因有SF3B1、TET2、ASXL1、SRSF2、RUNX1、TP53、U2AF1和EZH2等，突變頻率均>5%，SF3B1、TET2的突變頻率更超過20%。盡管取得了如此巨大的進步，但MDS分子診斷中依然存在許多問題。首先，目前已發(fā)現(xiàn)的異常基因中，僅SF3B1基因突變與骨髓環(huán)狀鐵粒幼紅細胞增多的相關(guān)性較為特異，約在70%的難治性貧血伴有環(huán)狀鐵粒幼紅細胞、難治性血細胞減少伴多系發(fā)育異常和環(huán)狀鐵粒幼紅細胞患者中可檢出SF3B1基因突變，可以用于MDS的分型診斷。其他基因異常在臨床分型與預(yù)后中的意義尚不十分清楚。其次，上述研究基本上是成人MDS的初步結(jié)果，在兒童MDS中，基因突變的種類、頻率、分型與預(yù)后價值等方面還缺乏充足的研究證據(jù)。本"專家共識"將基因突變檢測列為建議項目，正是推動這一領(lǐng)域研究進步的有力措施之一。

　　兒童MDS的危險度分層

　　國際預(yù)后評分系統(tǒng)（IPSS）自1997年提出以來，得到了廣泛的應(yīng)用。該系統(tǒng)由骨髓原始細胞百分比、核型、血細胞（血紅蛋白、中性粒細胞、血小板）減少的數(shù)量等三項組成。IPSS的缺點是對于低危患者的預(yù)后預(yù)測不夠準確，而且在此系統(tǒng)中細胞遺傳學的權(quán)重不高，因此，2012年Greenberg等對IPSS進行了修訂，包括將血紅蛋白、中性粒細胞和血小板及其節(jié)點值作為獨立變量列出，并提出了新的MDS細胞遺傳學評分標準，從而形成了IPSS－R。但是，這一分層系統(tǒng)的價值還需臨床研究的驗證與評價。

　　IPSS與IPSS－R都只針對初次就診的新診斷患者，而具有細胞增殖特征、已接受過治療的患者無法應(yīng)用這兩個評分系統(tǒng)。為此，美國M.D.Anderson癌癥中心提出了MDACC評分系統(tǒng)，除IPSS－R包括的變量外，增加了體力狀態(tài)、年齡、外周血白血病細胞數(shù)、是否曾輸血等，將細胞遺傳學指標簡化為7號染色體改變或染色體改變≥3個。同時，由于低?；颊叩念A(yù)后差異很大，MDACC系統(tǒng)還包括為低危患者制定的單獨的預(yù)后評分系統(tǒng)。

　　然而，令人遺憾的是，所有這些系統(tǒng)主要是根據(jù)成人，特別是老年人的臨床研究數(shù)據(jù)總結(jié)而成。如前所述，兒童MDS的臨床生物學特征與成人MDS存在較大差異，上述分型系統(tǒng)在MDS患兒中的臨床價值存在不確定性。另一方面，由于缺乏大宗病例的研究數(shù)據(jù)，目前還不清楚兒童MDS的主要預(yù)后評估指標。因此，急需闡明兒童MDS的預(yù)后影響因素，建立兒科特異性的危險度評估系統(tǒng)。

　　兒童MDS的治療

　　MDS的治療尚未形成完備的治療體系。低危MDS患兒的治療目標是減少輸血次數(shù)，提高生活質(zhì)量；高?；純簞t應(yīng)努力延長生存期，并延緩轉(zhuǎn)化為急性白血病的進程。MDS的治療方式主要有支持治療、免疫調(diào)節(jié)治療、去甲基化藥物治療、異基因造血干細胞移植、免疫抑制治療等。對兒童MDS不建議進行化療，因其對患兒的預(yù)后無明顯改善。

　　異基因造血干細胞移植

　　這是現(xiàn)有條件下唯一能治愈MDS的方法。因此，雖然出現(xiàn)了多種表觀遺傳學靶向藥物，但干細胞移植仍然受到廣泛的關(guān)注。對于兒童MDS[包括難治性血細胞減少癥（RCC）、難治性貧血伴原始細胞增多（RAEB）和RAEB向白血病轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)化中的RAEB（RAEB－t）]，減低強度的預(yù)處理方案（RIC）可能導(dǎo)致患兒預(yù)后變差，包括復(fù)發(fā)率和死亡率增高。而最近Inagaki等的研究提示，RCC采取RIC方案，患兒的預(yù)后并未受到影響，甚至更好，說明RIC方案可能僅適用于RCC患兒，對于危險度較高的RAEB和RAEB－t可能不適合。

　　MDS干細胞移植的另一個關(guān)注重點是最佳移植時間點的選擇。對于中危－Ⅱ和高?；颊?，在確診后應(yīng)盡快進行移植；而對于低?；蛑形＃竦幕颊?，應(yīng)盡量延后干細胞移植，但在患者由低危向中危－Ⅰ進展或從低危向中危（IPSS評分系統(tǒng)）轉(zhuǎn)化時，則是進行移植的最佳時機。

　　MDS的藥物治療

　　總的治療原則是，對于只有紅細胞或血小板減少的低?；颊?，可以采用紅系刺激因子及生長因子或血小板受體激動劑（如Romiplostim、艾曲波帕）治療；但對于粒細胞減少的MDS患者，不建議使用粒系集落刺激因子治療。如紅系刺激因子治療無效，可以使用來那度胺或新型藥物（如選擇性三磷酸腺苷競爭性p38MAPK抑制劑Scio－469、p38MAPK/Tie2激酶抑制劑ARRY－614、谷胱甘肽類似前體物谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶抑制劑Ezatiostat、可溶性活化素受體2A型IgG－Fc融合蛋白Sotatercept等）進行治療。對于多系均出現(xiàn)病態(tài)造血的低?；颊撸紫葢?yīng)選擇免疫抑制劑，如抗胸腺細胞球蛋白、環(huán)孢素A等；如無效，可選擇小劑量去甲基化藥物，如阿扎胞苷、地西他濱等。對于高?；颊?，應(yīng)首選去甲基化藥物進行治療，聯(lián)合應(yīng)用組蛋白去乙?；敢种苿ㄈ鏥orinostat、Pracinostat等），可產(chǎn)生明顯的協(xié)同效應(yīng)，并盡快進行造血干細胞移植。如去甲基化藥物治療失敗，還可采用西羅莫司抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白途徑激活，采用硼替佐米抑制蛋白酶體途徑激活，祛鐵治療以去除鐵過載。

　　盡管已在成人MDS顯示出令人欣喜的結(jié)果，但是對于兒童MDS，無論造血干細胞移植還是去甲基化、抑制去乙酰化、免疫調(diào)節(jié)藥物都仍處于研究階段，其有效性、安全性尚需要更多的臨床研究進行驗證或支持。

　　未來與希望

　　兒童MDS在臨床生物學特征、遺傳變異的類型與頻率、治療方式、預(yù)后等方面與成人MDS存在很大不同，多數(shù)成人的研究結(jié)論不能簡單套用到兒童MDS來。兒童MDS的發(fā)生率較低，病例數(shù)少，單中心研究很難獲得足夠的病例，而且國內(nèi)各醫(yī)院的實驗室技術(shù)水平、臨床診療水平也參差不齊，這也為研究增加了很大的難度。

　　令人感到鼓舞的是，2008年由首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院牽頭成立了中國兒童白血病協(xié)作組（CCLG），包括了全國10余家三甲醫(yī)院，共同開展兒童急性淋巴細胞白血病的多中心研究，取得了顯著的成績。自此之后，其他全國性的多中心協(xié)作組相繼成立，MDS必將成為各協(xié)作組的重點研究方向之一，從而突破病例數(shù)少的瓶頸，為開展兒童MDS相關(guān)研究，如細胞、分子遺傳學與危險度分型、確定關(guān)鍵預(yù)后因素、新藥臨床試驗等提供最基本也是最重要的條件。

　　同時，推動第三方臨床檢測機構(gòu)的建立與發(fā)展已在國內(nèi)醫(yī)學界達成共識，高水平檢測服務(wù)機構(gòu)不斷涌現(xiàn)。這些機構(gòu)往往具備市場化的服務(wù)模式，能提供緊跟國際發(fā)展前沿的檢測項目，這為MDS等兒童血液腫瘤疾病的分子診斷與分型提供了有力的支撐。未來應(yīng)不斷優(yōu)化與提升質(zhì)控水平，保持與各協(xié)作組的密切合作，共同推動中國兒童MDS的診治與研究水平邁上一個新的臺階。

　　"兒童骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國專家共識（2015年版）"涵蓋、整合了當今國際上MDS診治研究的最新進展，同時也兼顧國情，具有很強的先進性與可操作性。然而，從中也不難看出，兒童MDS的診治仍面臨許多挑戰(zhàn)，廣大兒科血液病醫(yī)師與研究人員依然任重而道遠。