轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌（mCRPC）藥物研究

　　找對(duì)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)方可獲益更多

　　前列腺癌是世界范圍內(nèi)男性常見(jiàn)的第二大腫瘤，多數(shù)患者首次確診時(shí)為局限期且能獲得及時(shí)治療，但仍有很多患者會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或在初診時(shí)便為轉(zhuǎn)移性病灶，這些患者的基礎(chǔ)治療為以藥物或手術(shù)治療為手段的雄激素去勢(shì)治療。盡管這種治療初始對(duì)大多數(shù)患者有效，但去勢(shì)抵抗仍然不可避免地出現(xiàn)在眾多患者中。凝集素（Clusterin）蛋白在包括前列腺癌等多數(shù)腫瘤中高表達(dá)，并通過(guò)相關(guān)生物學(xué)機(jī)制，阻礙細(xì)胞凋亡，與治療抵抗相關(guān)。

　　3月7日，《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（LancetOncol）在線發(fā)表了一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床對(duì)照研究（SYNERGY研究）。這項(xiàng)研究對(duì)比了clusterin的拮抗劑custirsen（二代反義寡核苷酸，與Clusterin的mRNA相結(jié)合抑制其轉(zhuǎn)錄）與轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌（mCRPC）患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案（多西他賽＋潑尼松）聯(lián)合，對(duì)比單純化療在患者中的生存獲益。盡管custirsen的Ⅰ期和Ⅱ期研究都得到了陽(yáng)性結(jié)果，但是，Ⅲ期研究結(jié)果卻不盡如人意，沒(méi)有獲得生存獲益。為了能更好地理解這項(xiàng)藥物治療研究的啟示，我們邀請(qǐng)到復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科的朱耀醫(yī)生，對(duì)研究進(jìn)行解讀，與全國(guó)讀者分享體會(huì)。

　　Custirsen主要研究結(jié)果

　　研究納入84例mCRPC患者，以1：1比例隨機(jī)分配至custirsen聯(lián)合多西他賽＋潑尼松組（A組）和多西他賽＋潑尼松組（B組）。主要研究終點(diǎn)為前列腺特異抗原（PSA）下降超過(guò)基線水平的50%。研究顯示，A組與B組PSA下降比例為58%對(duì)54%；次要研究終點(diǎn)客觀反映率（ORR）為19%對(duì)25%；中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS）和總生存（OS）分別為7.3個(gè)月對(duì)6.1個(gè)月和23.8個(gè)月對(duì)16.9個(gè)月。研究認(rèn)為聯(lián)合用藥患者可以耐受并與生存獲益相關(guān)。

　　SYNERGY研究結(jié)果：

　　研究納入2010年10月~2012年11月期間共1022例mCRPC患者，510例進(jìn)入custirsen聯(lián)合多西他賽＋潑尼松組，512例進(jìn)入多西他賽＋潑尼松組。主要研究終點(diǎn)為意向治療人群中評(píng)估的OS。研究結(jié)果顯示，兩組患者的OS并無(wú)顯著差異，為23.4個(gè)月對(duì)22個(gè)月（H=0.93，P=0.415）。不良治療反應(yīng)為3級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥（13%對(duì)6%），3級(jí)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（10%對(duì)6%）。研究認(rèn)為，聯(lián)合custirsen作為一線治療方案，并不能顯著延長(zhǎng)mCRPC患者的OS。

　　中國(guó)專家點(diǎn)評(píng)

　　mCRPC化療增效劑custirsen研究失敗的啟示

　　多西他賽和卡巴他塞是晚期前列腺癌的重要治療手段，雖然2004年多西他賽就已經(jīng)被證實(shí)能夠?yàn)閙CRPC患者帶來(lái)顯著生存獲益，但僅有2個(gè)月的OS期延長(zhǎng)顯然無(wú)法令人滿意。因此，針對(duì)化療耐藥的研究成為mCRPC領(lǐng)域的關(guān)注熱點(diǎn)。Clusterin是一種抗凋亡蛋白，在化療耐藥的腫瘤中顯著上調(diào)，針對(duì)Clusterin的靶向抑制劑custirsen在基礎(chǔ)研究中能夠顯著提升化療效果。2010年，JClinOncol首先報(bào)道了custirsen聯(lián)合化療的Ⅱ期臨床結(jié)果，聯(lián)合custirsen組中位OS達(dá)到23.8個(gè)月，顯著優(yōu)于單用化療組的16.9個(gè)月。如此顯著的生存獲益使得custirsen迅速進(jìn)入兩個(gè)大型Ⅲ期臨床研究：SYNERGY研究，custirsen聯(lián)合多西他賽一線治療mCRPC；AFFINITY研究，custirsen聯(lián)合卡巴他賽治療一線化療失敗的mCRPC。

　　3月初，LancetOncol全文發(fā)表了SYNERGY研究的最終結(jié)果，custirsen聯(lián)合多西他賽組與單獨(dú)多西他賽化療組OS比較沒(méi)有顯著差異（P=0.415）。而且，聯(lián)合治療組的副作用比單獨(dú)多西他賽化療組還更為常見(jiàn)，這一陰性研究結(jié)果否定了前期基礎(chǔ)和Ⅱ期臨床研究結(jié)果，證實(shí)化療增效劑custirsen并不能延長(zhǎng)晚期mCRPC患者的OS期。Custirsen的陰性研究結(jié)果再次證明——隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究才是檢驗(yàn)藥物有效與否的“終審法官”。對(duì)照失敗的custirsen和2010年以來(lái)獲批的新興藥物，我們能看到以下一些啟示。

　　我們對(duì)于前列腺癌耐藥機(jī)制仍知之甚少。

　　首先，晚期腫瘤復(fù)雜，腫瘤耐藥往往由多種機(jī)制所致；其次，近年針對(duì)mCRPC的高通量測(cè)序揭示了患者之間存在顯著差異。因此，針對(duì)單靶點(diǎn)的治療有可能在基礎(chǔ)研究或小規(guī)模的Ⅱ期臨床研究中得到漂亮的數(shù)據(jù)，而在大規(guī)?；颊呷后w是否具有普適性卻難以確定。目前來(lái)看，雄激素受體仍然是前列腺癌最具有普遍性的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因，針對(duì)雄激素受體通路研發(fā)的阿比特龍和恩雜魯胺都得到了臨床研究數(shù)據(jù)的認(rèn)可，而Clusterin和其他眾多可能的驅(qū)動(dòng)基因則紛紛倒在了藥物研發(fā)的道路上。

　　晚期前列腺癌的臨床研究更期待精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的介入。

　　2015年TOPARP-A研究數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于存在DNA修復(fù)基因缺陷的前列腺癌患者，靶向治療（olaparib）能使患者顯著獲益。基于特定靶點(diǎn)的治療分組，將總體緩解率由33%提升至88%，提示治療也應(yīng)該和腫瘤本身特點(diǎn)相對(duì)應(yīng)。因此，custirsen的研究失敗也可能是沒(méi)有選擇Clusterin驅(qū)動(dòng)耐藥的前列腺癌，使得藥物的療效淹沒(méi)在混雜的整體人群中。我們期待custirsen的亞組分析結(jié)果能夠進(jìn)一步提示晚期前列腺癌的潛在差異，引導(dǎo)更好的研究設(shè)計(jì)。

　　前列腺癌的Ⅱ期研究需要有更為“可靠”的研究終點(diǎn)。

　　在custirsen的Ⅱ期臨床研究中，聯(lián)合治療組的OS期較單純化療組顯著延長(zhǎng)（23.8個(gè)月對(duì)16.9個(gè)月），然而依據(jù)實(shí)體瘤評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)RECIST來(lái)看聯(lián)合治療組的腫瘤緩解率卻低于單純化療組（19%對(duì)25%）。這兩個(gè)不一致的數(shù)據(jù)對(duì)比提示：Ⅱ期臨床研究中custirsen的陽(yáng)性O(shè)S數(shù)據(jù)也許并非反映出聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)，而可能是受到后續(xù)治療的影響。因此在mCRPC的臨床研究中，從Ⅱ期過(guò)渡到Ⅲ期研究，需要更為堅(jiān)實(shí)的臨床獲益，即從簡(jiǎn)單的PSA，到腫瘤大小的RECIST，以及長(zhǎng)期的PFS和OS數(shù)據(jù)，才能避免耗費(fèi)巨大的人力物力去驗(yàn)證“假陽(yáng)性”的Ⅱ期結(jié)果。

　　mCRPC長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)的更新。

　　2004年，TAX327研究首次證實(shí)了多西他賽3周方案能夠延長(zhǎng)mCRPC患者的生存期，最終的數(shù)據(jù)分析證實(shí)此類患者的中位生存期為19.2個(gè)月，18.6%的患者生存期＞3年。SYNERGY的入組人群和TAX327研究較為類似，不同之處在于患者在化療失效后有54%接受了阿比特龍、20%接受恩雜魯胺、18%接受卡巴他賽，這都是已經(jīng)被證實(shí)有效的新型藥物?？梢钥吹剑诙喾N藥物序貫治療下，mCRPC患者中位OS期接近24個(gè)月，約25%的患者生存期＞3年。

　　總之，custirsen研究的陰性結(jié)果再次提示了晚期前列腺癌治療的艱巨性。雖然從2010年起，眾多新興藥物興起，使得晚期前列腺癌的中位OS期可達(dá)5年以上，然而治療的方向主要集中在新型內(nèi)分泌治療和化療的早期應(yīng)用，在新的領(lǐng)域并沒(méi)有顯著突破。隨著更多精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的涌現(xiàn)，無(wú)論對(duì)于藥物研究和試驗(yàn)設(shè)計(jì)都需要面對(duì)“n=1”的模式轉(zhuǎn)換，期待能對(duì)前列腺癌的治療帶來(lái)新的希望。

　　同期述評(píng)

　　前列腺癌藥物研究的療效標(biāo)準(zhǔn)

　　針對(duì)SYNERGY研究，來(lái)自美國(guó)伯明翰綜合癌癥中心、阿拉巴馬大學(xué)的森帕伍德（GuruSonpavde）和杜克癌癥研究所的阿姆斯特朗（AndrewJArmstrong），就研究終點(diǎn)的設(shè)計(jì)對(duì)研究結(jié)果的影響，進(jìn)行了中肯的建議。在點(diǎn)評(píng)中，他們認(rèn)為，SYNERGY研究結(jié)果提示了一個(gè)重要問(wèn)題：在進(jìn)行昂貴的臨床Ⅲ期研究之前，是否應(yīng)在Ⅱ期臨床研究中尋找療效相關(guān)的更客觀的指標(biāo)？

　　在前期的Ⅱ期研究中，PSA被認(rèn)定為主要研究終點(diǎn)并認(rèn)為custirsen的應(yīng)用有效（58%對(duì)54%），但卻沒(méi)有比較包括生存在內(nèi)的其他次要研究終點(diǎn)。由于很多mCRPC患者存在不可測(cè)量病灶，會(huì)成為腫瘤治療反應(yīng)評(píng)估的障礙，因此，ORR經(jīng)常不被用作mCRPCⅡ期研究主要終點(diǎn)。而在mCRPC藥物研究中，他們認(rèn)為需要更具前瞻性和可控的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估藥物的ORR。在Ⅱ期研究中，如果能設(shè)定更嚴(yán)格的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（既有ORR研究數(shù)據(jù)為19%對(duì)25%），或許可能會(huì)決定放棄Ⅲ期研究。

　　他們建議，對(duì)于mCRPC，非細(xì)胞毒作用生物制劑和免疫治療制劑的研究，還是應(yīng)更加注重評(píng)估ORR及其藥物的持續(xù)性。