第一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）伊馬替尼一線治療CML，明顯提高了10年生存率，達(dá)沙替尼等第二代TKI主要作為伊馬替尼治療失敗或不耐受的CML患者的二線治療。與一代TKI類似，部分患者出現(xiàn)二代TKI不耐受，進(jìn)而導(dǎo)致TKI治療CML失敗如何及時(shí)妥善處理TKI治療相關(guān)不良反應(yīng)，減少TKI不耐受的發(fā)生對(duì)于提高TKI療效具有重要意義。

　　概述

　　慢性髓性白血病（CML）是骨髓造血干細(xì)胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，國(guó)內(nèi)CML患者較西方國(guó)家更為年輕化，流行病學(xué)調(diào)查顯示中位發(fā)病年齡為45~50歲，而西方國(guó)家為67歲。

　　第一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）伊馬替尼作為一線治療，明顯提高了CML患者的10年生存率，尼洛替尼、達(dá)沙替尼等第二代TKI一線治療CML能夠獲得更快、更深的分子學(xué)反應(yīng)，主要作為伊馬替尼治療失敗或不耐受的CML患者的二線治療。與一代TKI類似，部分患者出現(xiàn)二代TKI不耐受，進(jìn)而導(dǎo)致TKI治療CML失敗。如何及時(shí)妥善處理TKI治療相關(guān)不良反應(yīng)，減少TKI不耐受的發(fā)生對(duì)于提高TKI療效具有重要意義。本文將對(duì)二代TKI之一——達(dá)沙替尼的不良反應(yīng)及其應(yīng)對(duì)作一總結(jié)。

　　常見(jiàn)的不良反應(yīng)

　　達(dá)沙替尼常見(jiàn)的不良反應(yīng)與伊馬替尼類似（點(diǎn)擊查看？？？伊馬替尼不良反應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施），包括血液學(xué)以及非血液學(xué)不良反應(yīng)。血液學(xué)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為貧血、白細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞（ANC）減少以及血小板減少。非血液學(xué)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為液體潴留、胃腸道反應(yīng)、心血管不良反應(yīng)、流感樣癥狀以及生化代謝的異常。不同的是，肺動(dòng)脈高壓PAH僅見(jiàn)于達(dá)沙替尼治療患者。

　　達(dá)沙替尼用法用量：Ph＋慢性期CML的患者推薦起始劑量為100mg，每日1次。Ph＋加速期CML患者（急變期）、急性淋巴細(xì)胞白血病患者推薦起始劑量為70mg，每日2次，分別于早晚口服。用藥持續(xù)至急病進(jìn)展或不能耐受。

　　不良反應(yīng)處理

　　最新版NCCN慢性髓系白血病指南（2017.V2）中，對(duì)達(dá)沙替尼不良反應(yīng)的應(yīng)對(duì)建議如下：

　　血液學(xué)不良反應(yīng)

　　慢性期，嗜中性細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）<0.5×109/L和/或血小板計(jì)數(shù)<50×109/L（起始劑量為100mg，每日1次）：暫停用藥，直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥50×109/L，若在7天內(nèi)血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)，則以初始劑量重新開(kāi)始治療；若ANC再次<0.5×109/L和/或血小板<25×109/L，并超過(guò)7天，則暫停用藥，直至ANC≥1.0×109/L且血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L，并減量至80mg，每日1次（第2次事件）重新開(kāi)始治療；第3次事件時(shí)，減量至50mg每日1次（新診斷患者）或停藥（對(duì)先前治療包括伊馬替尼耐藥或不耐受的患者）。

　　加速期和急變期，ANC<0.5×109/L和/或血小板<10×109/L：檢查患者是否出現(xiàn)白血病相關(guān)的血細(xì)胞減少。若血細(xì)胞減少與白血病無(wú)關(guān)，則應(yīng)暫停用藥直至ANC≥1.0×109/L且血小板計(jì)數(shù)≥20×109/L，并以起始劑量重新開(kāi)始治療；若再次出現(xiàn)血細(xì)胞減少，重復(fù)第一步并減量至100mg，每日1次（第2次事件）或80mg每日1次（第3次事件）重新開(kāi)始治療。

　　頑固的中性粒細(xì)胞減少：可選擇生長(zhǎng)因子與達(dá)沙替尼聯(lián)合應(yīng)用。

　　3~4級(jí)貧血：監(jiān)測(cè)網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、鐵蛋白、鐵飽和度、B12和葉酸，有必要時(shí)糾正營(yíng)養(yǎng)不良；若患者有癥狀，則予以輸血治療。

　　非血液學(xué)不良反應(yīng)

　　總體而言，2級(jí)以內(nèi)非血液學(xué)不良反應(yīng)采取相應(yīng)具體治療措施，暫不停藥密切監(jiān)測(cè)；如對(duì)具體治療措施無(wú)反應(yīng)，按4級(jí)不良反應(yīng)處理。3級(jí)以上非血液學(xué)不良反應(yīng)可暫時(shí)中斷治療，并采取相應(yīng)的對(duì)癥治療措施，恢復(fù)至1級(jí)或更好，恢復(fù)用藥，原劑量減量一個(gè)等級(jí)，可以考慮轉(zhuǎn)換其他TKI。

　　若在達(dá)沙替尼用藥過(guò)程中發(fā)生了重度非血液學(xué)不良反應(yīng)，則必須停止治療，直至反應(yīng)好轉(zhuǎn)或恢復(fù)。隨后，可以根據(jù)最初不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，適當(dāng)降低劑量，重新開(kāi)始。

　　少見(jiàn)但嚴(yán)重的不良反應(yīng)

　　肺動(dòng)脈高壓（PAH）：達(dá)沙替尼可能會(huì)增加PAH風(fēng)險(xiǎn)，可發(fā)生于開(kāi)始治療后的任何時(shí)間，包括治療1年后。暫停用藥，PAH可能會(huì)恢復(fù)。治療開(kāi)始前和治療期間，應(yīng)評(píng)估患者的心肺疾病。

　　特殊干預(yù)

　　體液潴留（胸腔積液、心包積液、水腫和腹水）：利尿，支持治療。

　　惡心：服藥時(shí)同時(shí)進(jìn)食，大杯飲水。

　　胸腔/心包積液：利尿，劑量中斷。若患者有明顯癥狀，可考慮給予短期的激素治療（強(qiáng)的松20~50mg/d治療3~4天，可能減量至20mg/d治療3~4天）；若癥狀恢復(fù)，應(yīng)減量。

　　皮疹：局部或全身性激素，減量，暫?；蛑袛嘀委煛?/p>

　　結(jié)語(yǔ)

　　達(dá)沙替尼用于治療對(duì)伊馬替尼耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)性（Ph+）CML慢性期、加速期和急變期的成年患者。與一代TKI伊馬替尼類似，該藥會(huì)引起一些不良反應(yīng)。因此，在用藥前或用藥期間，要嚴(yán)格評(píng)估患者狀態(tài)和病情變化，及時(shí)調(diào)整藥物劑量和控制不良反應(yīng)，進(jìn)而改善患者的預(yù)后。