乳腺癌骨轉(zhuǎn)移有諸多問(wèn)題在國(guó)際上并沒(méi)有達(dá)成一致的共識(shí)，它也是我國(guó)晚期乳腺癌治療中最為困惑的部分。

　　骨窗CT評(píng)價(jià)溶骨轉(zhuǎn)移療效并指導(dǎo)治療

　　在每一線(xiàn)的解救治療前，均首先要通過(guò)骨窗CT了解基線(xiàn)情況是成骨性轉(zhuǎn)移還是溶骨性轉(zhuǎn)移。溶骨表示病變的惡化和進(jìn)展，需要積極合理的治療；如果是混合性轉(zhuǎn)移，因?yàn)榘腥芄堑某煞趾蛢?nèi)容，也應(yīng)當(dāng)作為目標(biāo)病灶給予藥物治療。

　　在晚期乳腺癌的解救治療中，療效評(píng)價(jià)是指導(dǎo)治療的關(guān)鍵。"效不更方，無(wú)效必改"是治療的準(zhǔn)則。1981年WHO對(duì)骨轉(zhuǎn)移的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是溶骨病灶縮小、出現(xiàn)鈣化為部分緩解(partialresponse，PR)。

　　這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)至今還在指導(dǎo)臨床應(yīng)用，有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。根據(jù)我們的臨床實(shí)踐，有效患者的鈣化修復(fù)，不論化療、內(nèi)分泌治療，甚至單純切除卵巢，均只需要1個(gè)月就可看到治療效果。

　　但是我們也發(fā)現(xiàn)，PR后出現(xiàn)的鈣化是不會(huì)消退的。因此，采用骨窗CT的評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)中不應(yīng)當(dāng)有完全緩解(completeresponse，CR)。

　　在治療過(guò)程中，如果既沒(méi)有出現(xiàn)新的成骨修復(fù)表現(xiàn)，也沒(méi)有出現(xiàn)新的溶骨惡化征象及其他新的轉(zhuǎn)移病灶，即可以判為疾病穩(wěn)定(stabledisease，SD)。如果能夠維持SD≥6個(gè)月，其生存時(shí)間與有效患者相仿，故稱(chēng)之為臨床獲益。

　　對(duì)于應(yīng)用內(nèi)分泌治療而獲得長(zhǎng)期SD的患者，可不急于更改其他的藥物，因?yàn)閮?nèi)分泌治療反應(yīng)小，患者生活質(zhì)量好，更改方案未必能夠使患者獲得更好的治療效果。

　　我們的早期研究表明，在骨轉(zhuǎn)移患者中雌激素受體(estrogenreceptor，ER)和(或)孕激素受體(progesteronereceptor，PR)的陽(yáng)性率可高達(dá)76.6%(209/273)，明顯高于國(guó)內(nèi)7個(gè)單位檢測(cè)的乳腺癌激素受體陽(yáng)性率。

　　而內(nèi)分泌治療與化療對(duì)骨轉(zhuǎn)移的有效率相仿，但由于內(nèi)分泌治療的用藥時(shí)間明顯延長(zhǎng)，其臨床獲益率、治療失敗時(shí)間和治療進(jìn)展時(shí)間均明顯優(yōu)于化療。因此在骨轉(zhuǎn)移的治療中，內(nèi)分泌治療居于非常重要的地位。

　　骨轉(zhuǎn)移治療后共有3種疾病進(jìn)展(progressivedisease，PD)表現(xiàn)：

　　(1)出現(xiàn)新的溶骨性病灶，或原有溶骨性病灶還在擴(kuò)大；

　　(2)原有成骨性病灶密度降低，逐步轉(zhuǎn)為溶骨性病灶；

　　(3)出現(xiàn)骨骼以外，譬如骨髓、脊髓、肝、腦等新的轉(zhuǎn)移，這是骨轉(zhuǎn)移最差的轉(zhuǎn)歸，也是最需要我們盡力避免或推遲出現(xiàn)的結(jié)果。

　　在單純骨轉(zhuǎn)移的治療過(guò)程中，患者一旦出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。因此，在治療過(guò)程中不要忽視定期的全身檢查，如果發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，就以?xún)?nèi)臟轉(zhuǎn)移的病情變化來(lái)判斷治療效果，決定下一步的治療，不再重點(diǎn)關(guān)注溶骨和成骨圖像了。

　　單純骨轉(zhuǎn)移患者的溶骨和成骨變化與其總生存時(shí)間有關(guān)。我們?cè)鴮?duì)137例從未使用雙膦酸鹽、而系統(tǒng)接受化療和內(nèi)分泌治療的溶骨性或混合性轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行生存分析。

　　結(jié)果顯示，79例治療后出現(xiàn)成骨、鈣化、修復(fù)，或SD≥6個(gè)月患者的中位生存時(shí)間為74個(gè)月，最長(zhǎng)者達(dá)到190個(gè)月；而未獲益的58例患者的中位生存時(shí)間僅為33個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.0005)。

　　乳腺癌患者成骨性病灶的處理

　　在乳腺癌患者中，真正的成骨性轉(zhuǎn)移比較少見(jiàn)，從骨窗CT上看，它們與溶骨性轉(zhuǎn)移及混合性轉(zhuǎn)移治療后所出現(xiàn)的鈣化修復(fù)屬于同一種表現(xiàn)，都是因?yàn)槌晒羌?xì)胞處于活躍狀態(tài)，致使骨代謝平衡傾向骨形成。因此我們有理由相信，成骨性轉(zhuǎn)移是一種特殊的、相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)及類(lèi)型。

　　如果將成骨性轉(zhuǎn)移與溶骨病灶同等對(duì)待，就可能會(huì)在臨床處理中出現(xiàn)以下3種偏差：

　　(1)很多影像科醫(yī)師看到治療后溶骨病灶中出現(xiàn)的成骨鈣化，常會(huì)誤報(bào)"病情明顯惡化進(jìn)展，從溶骨性轉(zhuǎn)移，變?yōu)槌晒切赞D(zhuǎn)移"，以致臨床醫(yī)師和患者都不敢再按原方案治療。

　　因此臨床醫(yī)師一定要自己看CT骨窗的片子，只要患者癥狀減輕，再結(jié)合骨窗出現(xiàn)的成骨改變，就可以判斷病情好轉(zhuǎn)，"效不更方"繼續(xù)大膽用藥。

　　(2)很多臨床醫(yī)師在治療過(guò)程中，碰到目標(biāo)病灶以外的、原來(lái)正常部位出現(xiàn)了成骨不斷增多的病例，就誤認(rèn)為病情加重而改變治療方案，最后越換越亂，無(wú)法收拾殘局。

　　其實(shí)在有效治療后，不僅溶骨破壞轉(zhuǎn)向了成骨修復(fù)，而且還有不少治療前尚未來(lái)得及表現(xiàn)溶骨破壞的病灶部位，也出現(xiàn)了成骨修復(fù)。成骨病灶數(shù)目，往往會(huì)多于原來(lái)溶骨破壞的地方。

　　這就是不少研究中曾報(bào)道過(guò)的"閃爍現(xiàn)象"，應(yīng)當(dāng)提醒臨床醫(yī)師不要被這種假性進(jìn)展所欺騙。

　　(3)有些患者沒(méi)有經(jīng)歷溶骨破壞的過(guò)程，檢查一發(fā)現(xiàn)就是單純的成骨病灶。很多醫(yī)師會(huì)因?yàn)槌霈F(xiàn)新病灶而判斷腫瘤進(jìn)展是PD的表現(xiàn)，予以雙膦酸鹽、強(qiáng)烈化療，甚至加用局部放療。

　　其實(shí)不然，即使同時(shí)有血清腫瘤標(biāo)志物增高，PET－CT顯示高代謝，穿刺證實(shí)轉(zhuǎn)移癌，但是新病灶顯然已經(jīng)處于穩(wěn)定修復(fù)狀態(tài)，不需要應(yīng)用雙膦酸鹽。

　　如果患者是ER陽(yáng)性，則適合內(nèi)分泌治療；如果是在輔助內(nèi)分泌治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)成骨轉(zhuǎn)移，那就按照"效不更方"的原則繼續(xù)原方案治療。

　　即使ER陰性和(或)HER－2陽(yáng)性也不必立刻進(jìn)行化療和(或)抗HER－2治療，因?yàn)樗麄兊闹委熎惹行赃h(yuǎn)不如溶骨那么強(qiáng)烈，而且他們的療效評(píng)價(jià)還有分歧。

　　1981年的WHO標(biāo)準(zhǔn)中指出，成骨性病灶密度減低至少4周為PR。但是我們?cè)谂R床實(shí)踐中卻發(fā)現(xiàn)是相反的現(xiàn)象，成骨性轉(zhuǎn)移的PR，并不是骨質(zhì)密度減低，而同樣是鈣化增加。如果骨質(zhì)密度降低，反而很可能就慢慢轉(zhuǎn)變?yōu)閻夯M(jìn)展的PD。

　　由于大家對(duì)療效的認(rèn)識(shí)不同，很難確定全身治療何時(shí)停藥。因此可以先觀察，等待出現(xiàn)溶骨或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移后再考慮化療和(或)抗HER－2治療。

　　理順抗乳癌藥及雙膦酸鹽之間的關(guān)系

　　我們過(guò)去的研究已經(jīng)明確，骨轉(zhuǎn)移的患者在整個(gè)病程中，累及內(nèi)臟的比例高達(dá)61.2%(211/345)。如果通過(guò)有效的全身手段治療骨轉(zhuǎn)移病灶，將能同時(shí)控制潛伏在其他部位的亞臨床病灶；如果將內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的時(shí)間推遲到半年以后，患者的預(yù)后將會(huì)有明顯改善。

　　而要推遲內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，既不能依靠局部的放射治療，也不能依靠雙膦酸鹽治療，只能依靠有效的抗乳腺癌的全身藥物治療才能達(dá)到。

　　長(zhǎng)期以來(lái)，我國(guó)臨床醫(yī)師并沒(méi)有對(duì)藥物治療療效的科學(xué)評(píng)價(jià)給予應(yīng)有的重視，而是把雙膦酸鹽的治療地位抬到了過(guò)高的位置。

　　雖然雙膦酸鹽可以在體外激活人表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶的活性，殺傷腫瘤細(xì)胞；也有少數(shù)研究顯示，雙膦酸鹽可以延長(zhǎng)乳腺癌患者的術(shù)后無(wú)病生存時(shí)間，但這些結(jié)果均來(lái)自非骨轉(zhuǎn)移患者的研究。

　　2012年，美國(guó)安德森腫瘤中心的一項(xiàng)有關(guān)314例乳腺癌單純骨轉(zhuǎn)移患者的回顧性研究顯示，雙膦酸鹽并不能延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間。

　　但是有學(xué)者認(rèn)為，其抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收可促進(jìn)鈣質(zhì)的沉積，甚至擔(dān)心會(huì)由此妨礙藥物療效的評(píng)價(jià)。

　　但在臨床實(shí)踐中，我們既未見(jiàn)到單用雙膦酸鹽獲得鈣化修復(fù)的個(gè)案病例，也未見(jiàn)到因?yàn)殚L(zhǎng)期合用雙膦酸鹽，造成所謂的鈣質(zhì)沉積而掩蓋抗乳腺癌藥物的真實(shí)療效。

　　其實(shí)，雙膦酸鹽只是一類(lèi)在有效的抗乳腺癌治療前提下，減少或推遲骨相關(guān)事件的輔助藥物。所謂骨相關(guān)事件是指高鈣血癥、承重長(zhǎng)骨的病理骨折、轉(zhuǎn)移椎體的脊髓壓迫以及因骨轉(zhuǎn)移病情加重而需要進(jìn)行手術(shù)或放射治療，也有學(xué)者將骨轉(zhuǎn)移的劇烈疼痛列在其中。

　　在20世紀(jì)初，雙膦酸鹽作為治療惡性腫瘤高鈣血癥的藥物在我國(guó)進(jìn)行進(jìn)口前注冊(cè)試驗(yàn)，為此我們?cè)?jīng)對(duì)19506例惡性腫瘤患者進(jìn)行血清鈣篩查，其中有高鈣血癥18例，發(fā)病率僅為0.92‰，而且這類(lèi)伴有高鈣血癥患者的臨床癥狀也并不兇險(xiǎn)和嚴(yán)重。

　　目前，雙膦酸鹽藥物的適應(yīng)證已經(jīng)改為減少骨相關(guān)事件的輔助藥物，在全球應(yīng)用都呈現(xiàn)"戲劇性"大幅增長(zhǎng)。但是我們認(rèn)為，至少胸骨和肋骨轉(zhuǎn)移的患者，因不可能產(chǎn)生長(zhǎng)骨骨折和脊髓壓迫，并不需要用雙膦酸鹽。

　　但是很多臨床醫(yī)師只要看到骨掃描的濃聚病灶或磁共振的異常信號(hào)，不管是否確診骨轉(zhuǎn)移，更不管是溶骨還是成骨轉(zhuǎn)移，就開(kāi)始長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽并加局部放療。

　　國(guó)外使用雙膦酸鹽的目的，是為了推遲或不采用放療，以便盡量延長(zhǎng)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的藥物治療時(shí)間，因此他們定義，凡實(shí)施放療者就是發(fā)生了一種骨轉(zhuǎn)移相關(guān)事件。而我國(guó)臨床醫(yī)師一般是采用雙膦酸鹽同時(shí)聯(lián)合放療，是在重復(fù)過(guò)度治療。

　　這種不合理的治療模式不僅浪費(fèi)了醫(yī)療資源、導(dǎo)致腎功能損害和頜骨壞死等嚴(yán)重不良反應(yīng)，還會(huì)影響骨轉(zhuǎn)移藥物療效的評(píng)價(jià)。

　　因?yàn)榍捌陔p膦酸鹽聯(lián)合放療可使放射野內(nèi)的骨轉(zhuǎn)移病灶呈現(xiàn)濃密鈣化，在這種背景上進(jìn)行任何藥物治療都是觀察不到療效的。

　　因此過(guò)早進(jìn)行放療，就封閉了評(píng)價(jià)藥物療效的窗口。雖然有的醫(yī)師會(huì)在放療后再給患者應(yīng)用全身藥物治療，但已無(wú)法判斷藥物對(duì)骨轉(zhuǎn)移的療效，更無(wú)法預(yù)測(cè)是否能夠控制潛伏于內(nèi)臟的亞臨床病灶。

　　總之，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移有諸多問(wèn)題在國(guó)際上并沒(méi)有達(dá)成一致的共識(shí)，它也是我國(guó)晚期乳腺癌治療中最為困惑的部分。

　　但是我們希望，在循證醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)下，通過(guò)個(gè)案患者的逐漸積累，不斷實(shí)踐，不斷思索，使乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療水平逐步提高，造福于患者。