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Cell Rep:發(fā)現(xiàn)制造成熟的人心肌細(xì)胞的秘密

摘要:當(dāng)將不成熟的人心肌細(xì)胞注射到新生大鼠體內(nèi)時(shí),它們匹配得上這種嚙齒類動(dòng)物的快速生長(zhǎng)周期,并且完全發(fā)育。Kass說,這些大鼠起著活的培養(yǎng)器的作用。

  人心肌細(xì)胞能夠在實(shí)驗(yàn)室中制造出來,但是人們一直不能夠培養(yǎng)這些不成熟的心肌細(xì)胞到它們能夠有用的地步。這個(gè)難題難倒了再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究人員。

  美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授ChulanKwon說,“你不能夠真正地將它們用于再生。”但是,在一項(xiàng)新的研究中,Kwon說,他在新生大鼠中發(fā)現(xiàn)了一種解決這個(gè)問題的方法。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年1月10日的CellReports期刊上,論文標(biāo)題為“NeonatalTransplantationConfersMaturationofPSC-DerivedCardiomyocytesConducivetoModelingCardiomyopathy”。論文通信作者為Kwon和約翰霍普金斯大學(xué)教授、心臟學(xué)家DavidKass博士。

  當(dāng)將不成熟的人心肌細(xì)胞注射到新生大鼠體內(nèi)時(shí),它們匹配得上這種嚙齒類動(dòng)物的快速生長(zhǎng)周期,并且完全發(fā)育。Kass說,這些大鼠起著活的培養(yǎng)器的作用。

  來自美國(guó)華盛頓大學(xué)、哈佛大學(xué)、斯坦福大學(xué)和其他機(jī)構(gòu)的研究人員一直在努力解決這個(gè)對(duì)再生醫(yī)學(xué)至為重要的問題。

  哈佛大學(xué)干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)教授RichardLee博士說,“全世界的實(shí)驗(yàn)室都在致力于解決這個(gè)問題。我們非常激動(dòng)的是,我們能夠制造心肌細(xì)胞,但是它們類似于嬰兒的心肌細(xì)胞。我們想要制造出類似我們的病人(大多數(shù)是成年人)的心肌細(xì)胞。”

  Lee說,他的團(tuán)隊(duì)正在努力揭示促進(jìn)不成熟的心肌細(xì)胞在體內(nèi)成熟的條件。他稱贊了約翰霍普金斯大學(xué)的這一發(fā)現(xiàn)。

  華盛頓大學(xué)的CharlesMurry博士也試圖培養(yǎng)這些不成熟的心肌細(xì)胞,讓它們發(fā)育成熟。他說,“我們嘗試了很多沒用的東西。這有點(diǎn)像愛迪生和他發(fā)明的燈泡。”不過,當(dāng)給這些不成熟的心肌細(xì)胞喂食脂肪而不是糖分子時(shí),Murry觀察到一些積極的跡象。他說,“但是,我們并未觀察到它們返回到它們的自然環(huán)境中的情形。”

  在1990年代后期不久,研究人員分離出胚胎干細(xì)胞,而且這個(gè)領(lǐng)域的人們想知道這個(gè)過程是否能夠被用來在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)心肌和有朝一日能夠修復(fù)因心臟病發(fā)作而產(chǎn)生的持久損傷。2007年,研究人員開發(fā)出利用皮膚細(xì)胞產(chǎn)生誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPSC)的方法,而且在大約5年后,華盛頓大學(xué)的Murry團(tuán)隊(duì)誘導(dǎo)這些源自皮膚細(xì)胞的ipsC產(chǎn)生不成熟的心肌細(xì)胞(或者說早期階段的心肌細(xì)胞)。從這個(gè)階段,研究人員努力讓它們完全發(fā)育,產(chǎn)生成熟的心肌細(xì)胞。這已經(jīng)證實(shí)是很難實(shí)現(xiàn)的。

  Kass將這種不成熟的心肌細(xì)胞比作為汽車發(fā)動(dòng)機(jī)。在未充分發(fā)育的狀態(tài)下,這種發(fā)動(dòng)機(jī)雖然存在,但是雜亂無章的,因而它不會(huì)發(fā)揮作用。

  Kass說,“當(dāng)你研究正常的心肌細(xì)胞時(shí),它是一種非常復(fù)雜的組織有序的發(fā)動(dòng)機(jī)。每個(gè)蛋白必須正確地定位。如果它們是隨機(jī)地、亂七八糟地和松散地定位在這種細(xì)胞的周圍,那么這種發(fā)動(dòng)機(jī)就不會(huì)正常運(yùn)轉(zhuǎn)。”

  Kwon說,這些未充分發(fā)育的心肌細(xì)胞的泵血能力大約是成年心肌細(xì)胞的1%。他說,“令人沮喪的是,即便你在一年多的時(shí)間里在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)它們,它們僅是處于胚胎狀態(tài)。”

  在2013年夏季,他開始利用大鼠開展實(shí)驗(yàn)。他以經(jīng)過基因改造缺乏免疫系統(tǒng)的新生大鼠為研究對(duì)象。這確保這些新生大鼠不會(huì)排斥外源細(xì)胞。不過大鼠心臟太小了。

  他將多達(dá)20萬個(gè)未成熟的人心肌細(xì)胞注射到這些大鼠的心臟中。這些人細(xì)胞經(jīng)過綠色熒光蛋白或紅色熒光蛋白標(biāo)記。在大約1周之后,這些細(xì)胞保持未成熟的狀態(tài)。但是在一個(gè)月之后,它們似乎發(fā)育成熟了。這些研究人員測(cè)試了這些細(xì)胞,結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們能夠像成年心肌細(xì)胞那樣準(zhǔn)確地收縮或跳動(dòng)。

  這些研究人員猜測(cè)兩種力量在發(fā)揮作用:這些大鼠具有更快的生命周期,更快地促使這些未成熟的心肌細(xì)胞發(fā)育;這些大鼠的生物信號(hào)導(dǎo)致這些細(xì)胞跨越成熟的門檻。因此,重要的問題是這些信號(hào)到底是什么?

  進(jìn)一步的發(fā)現(xiàn)可能允許他們?cè)谂囵B(yǎng)皿中再現(xiàn)這些信號(hào),并且通過避免棘手的到大鼠心臟中的注射,加快細(xì)胞生長(zhǎng)。盡管他們的方法是有前景的,但是它在規(guī)模上太小而不能夠給病人提供太多的幫助。

  這些研究人員正在采取步驟產(chǎn)生更多的成熟心肌細(xì)胞。Kwon說,他們將在豬心臟中嘗試這種方法。豬心臟比大鼠心臟大,能夠容納更多的移植細(xì)胞。

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