血腦屏障是大腦為保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受傷害而形成的一個重要進(jìn)化機制，遺憾的是，它同樣也是治療藥物進(jìn)入大腦內(nèi)部的一個主要障礙。

　　近期，來自于哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究小組發(fā)現(xiàn)，ω-3脂肪酸在保護血腦屏障穩(wěn)定性中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。它能夠保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)免于血緣性細(xì)菌、毒素及其他病原體。同時，他們找到了突破血腦屏障的關(guān)鍵蛋白。

　　這一研究成果由哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)副教授ChenghuaGu帶領(lǐng)團隊完成。他們首次揭示了通過抑制轉(zhuǎn)胞吞作用（transcytosis）維持血腦屏障穩(wěn)定關(guān)閉的分子機制。轉(zhuǎn)胞吞作用是一種通過囊泡在細(xì)胞間運輸分子的特殊過程。研究團隊發(fā)現(xiàn)，這一作用過程會被中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管細(xì)胞中的脂質(zhì)抑制。

　　Mfsd2a蛋白

　　血腦屏障由中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管內(nèi)皮層細(xì)胞構(gòu)成。這些細(xì)胞緊密相連形成網(wǎng)絡(luò)，阻止大多數(shù)分子在細(xì)胞間傳遞，包括多種針對大腦疾病的藥物。

　　早在2014年，ChenghuaGu團隊就曾在《Nature》期刊發(fā)表文章揭示，Mfsd2a蛋白能夠抑制轉(zhuǎn)胞吞作用，從而參與維護血腦屏障穩(wěn)定。動物模型試驗證實，Mfsd2a蛋白不表達(dá)或者活性降低，小鼠血腦屏障細(xì)胞之間會形成較多的囊泡，從而導(dǎo)致血腦屏障“泄露”，即便其構(gòu)成細(xì)胞依然緊密相連。

　　Mfsd2a是一種轉(zhuǎn)運蛋白，負(fù)責(zé)運輸DHA進(jìn)入細(xì)胞膜。DHA（二十二碳六烯酸）是一種ω-3脂肪酸，多存在于魚油、堅果中。

　　ω-3脂肪酸+Mfsd2a蛋白：維持血腦屏障的關(guān)鍵

　　現(xiàn)在，ChenghuaGu帶領(lǐng)學(xué)生BenjaminAndreone以及其他成員深入研究Mfsd2a維持血腦屏障穩(wěn)定的具體機制。

　　為了監(jiān)測這一蛋白對于血腦屏障的重要性，研究團隊構(gòu)建了Mfsd2a突變小鼠。因為Mfsd2a突變，它們運輸DHA的能力會降低。他們給突變小鼠注射熒光染料，便于觀察血腦屏障的滲透情況。

　　結(jié)果顯示，這些突變型小鼠血腦屏障存在泄漏，且囊泡形成率、轉(zhuǎn)胞吞反應(yīng)頻率較高。

　　研究團隊比較肺部毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（不存在屏障屬性、不表達(dá)Mfsd2a蛋白）和大腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的脂質(zhì)成分，結(jié)果顯示，相比于肺部內(nèi)皮細(xì)胞，大腦內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)DHA的水平高出2-5倍！

　　此外，一系列研究表明，Mfsd2a蛋白會通過抑制胞膜窖（caveolae，一種通過細(xì)胞膜內(nèi)陷形成囊泡的過程），實現(xiàn)轉(zhuǎn)胞吞作用的限制。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Cav-1蛋白（胞膜窖必需蛋白）正常表達(dá)、Mfsd2a蛋白不表達(dá)時，小鼠血腦屏障存在缺陷；當(dāng)Cav-1蛋白、Mfsd2a蛋白都不表達(dá)，血腦屏障功能穩(wěn)定。

　　對此，ChenghuaGu教授總結(jié)道：“我們認(rèn)為，借助于DHA，Mfsd2a蛋白能夠從根本上改變細(xì)胞膜的組成，使其避免形成不利于血腦屏障穩(wěn)定的細(xì)胞膜內(nèi)陷。”

　　通過揭示Mfsd2a蛋白功能以及驗證它參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)胞吞作用的過程，ChenghuaGu團隊希望能夠為打開血腦屏障、促成藥物運輸提供線索。目前，他們正在研究一種暫時封鎖Mfsd2a蛋白功能的抗體。他們能夠借此找到藥物穿透血腦屏障的良策，從而實現(xiàn)一系列疾病的治療，包括中風(fēng)、老年癡呆癥。