1.2主要差異對(duì)比分析

　　我國(guó)與歐美日等主流國(guó)家相比，主要在注冊(cè)文件格式、申報(bào)程序、注冊(cè)產(chǎn)品分類等方面有著不同。CTD（藥品注冊(cè)通用技術(shù)文件）作為美歐日三方人用藥注冊(cè)統(tǒng)一的文件格式，十分注重研究結(jié)果表述的具體化和規(guī)范化。

　　1.2.1注冊(cè)申報(bào)資料差異

　?。ㄒ唬W盟新藥注冊(cè)特點(diǎn)

　　歐盟新藥注冊(cè)申請(qǐng)是一次申請(qǐng)一次批準(zhǔn)形式，在新藥注冊(cè)申請(qǐng)的CTD申報(bào)資料中應(yīng)包括臨床研究在內(nèi)的所有申請(qǐng)文件和資料。歐盟進(jìn)行新藥臨床研究，雖然需要相關(guān)學(xué)術(shù)及倫理委員會(huì)的同意，但不需要主管藥品行政部門的批準(zhǔn)。

　　（二）中國(guó)新藥注冊(cè)特點(diǎn)

　　我國(guó)新藥的申請(qǐng)分為新藥臨床和新藥生產(chǎn)兩次申請(qǐng)和審批（兩報(bào)兩批），即要求申請(qǐng)人按照相關(guān)規(guī)定完成新藥臨床前研究。經(jīng)CFDA審批獲得新藥臨床研究批件，再完成新藥臨床研究，經(jīng)CFDA審批獲得藥品注冊(cè)批件，批準(zhǔn)新藥生產(chǎn)和上市。

　　在我國(guó)，新藥研究需要一次性完成申報(bào)臨床研究的所有藥學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)等資料，待CFDA批準(zhǔn)后才能進(jìn)行臨床試驗(yàn)。美國(guó)FDA則要求提交臨床研究申請(qǐng)后，就可進(jìn)行初始的臨床試驗(yàn)，并根據(jù)臨床進(jìn)展情況和階段的不同來決定補(bǔ)充哪些試驗(yàn)研究資料和數(shù)據(jù)。

　　1.2.2產(chǎn)品申請(qǐng)注冊(cè)分類不同

　　美國(guó)、歐盟和日本對(duì)化學(xué)藥品的注冊(cè)分為新藥申請(qǐng)（NDA）、仿制藥申請(qǐng)（ANDA）。各國(guó)對(duì)生物制品的管理一般采取較為嚴(yán)格的上市許可制度。對(duì)于草藥產(chǎn)品，美國(guó)主要按照植物藥進(jìn)行注冊(cè)管理，一些使用年限較長(zhǎng)、安全性較高的草藥產(chǎn)品按照OTC藥品采取減免注冊(cè)的管理模式；歐盟傳統(tǒng)草藥藥品可以采用簡(jiǎn)化注冊(cè)申請(qǐng)，簡(jiǎn)化申請(qǐng)資料項(xiàng)目，非傳統(tǒng)草藥藥品則需按CTD要求報(bào)送全部申請(qǐng)資料項(xiàng)目；日本對(duì)草藥產(chǎn)品分為漢方藥和生藥制劑，漢方藥的組方僅局限于《傷寒雜病論》210個(gè)經(jīng)典方，對(duì)于生藥制劑則參照新藥申請(qǐng)管理，極少有免做臨床試驗(yàn)的案例，申請(qǐng)費(fèi)用也比較高。

　　按照2007年10月1日起實(shí)施的《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)），我國(guó)將藥品注冊(cè)分為中藥與天然藥物，化學(xué)藥品和生物制品三大類別，其中，中藥和天然藥物項(xiàng)下細(xì)分為9類產(chǎn)品，化學(xué)藥品項(xiàng)下分為6類產(chǎn)品（CFDA2016年4月最新藥品注冊(cè)分類，將化學(xué)藥分為5個(gè)類別），生物制品項(xiàng)下分為15類產(chǎn)品，不同的類別有不同注冊(cè)管理模式，對(duì)申報(bào)資料的要求也不盡相同。

　　1.2.3申報(bào)資料結(jié)構(gòu)和內(nèi)容

　　1.2.3.1ICH申報(bào)文件格式要求

　　按ICHCTD要求，美國(guó)、歐盟和日本的新藥申報(bào)資料須按模塊1-5的格式申報(bào)，對(duì)申請(qǐng)文件編寫規(guī)范的要求較為嚴(yán)格，對(duì)草藥藥品質(zhì)量研究的要求極為嚴(yán)格，幾乎完全等同于化學(xué)藥品。

　　模塊1-5分別為：地區(qū)性行政管理資料，研究?jī)?nèi)容概要和綜述，質(zhì)量研究報(bào)告，非臨床研究報(bào)告，臨床研究報(bào)告。模塊1有地區(qū)特異性，模塊2-4則是在各地區(qū)相同、統(tǒng)一的。

　　其中，模塊1明確要求按相關(guān)格式要求提供內(nèi)容詳實(shí)的"產(chǎn)品特性概要（SPC）""專家資料""環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)""孤兒藥品市場(chǎng)獨(dú)占性的相關(guān)資料"四部分文件內(nèi)容，而國(guó)內(nèi)申請(qǐng)尚未要求提供此類相關(guān)內(nèi)容的文件或資料。

　　模塊1對(duì)于藥品標(biāo)簽和包裝說明書的格式和內(nèi)容均有嚴(yán)格要求，并要求提供平面設(shè)計(jì)樣稿、實(shí)際印刷樣品及其可讀性測(cè)試說明。

　　歐盟規(guī)定提取物可以實(shí)現(xiàn)專業(yè)化生產(chǎn)，通過控制提取物的質(zhì)量可以更加有效的控制藥品的質(zhì)量。這樣更適合于工業(yè)化生產(chǎn)和藥品質(zhì)量的控制，值得我國(guó)借鑒。

　　CTD非常重視輔料的兼容性和滅菌方式的研究，要求提供輔料的兼容性和滅菌方式的研究資料。對(duì)生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和中間體的控制也非常重視，要求提供控制方法、標(biāo)準(zhǔn)及其研究資料，并制定關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵點(diǎn)。同時(shí)，在生產(chǎn)工藝中要求提供設(shè)備名稱及其型號(hào)。

　　CTD的穩(wěn)定性試驗(yàn)與我國(guó)有較大的區(qū)別，除要求進(jìn)行常溫放置穩(wěn)定性試驗(yàn)外，還要求進(jìn)行強(qiáng)制降解、應(yīng)激狀態(tài)和光影響等試驗(yàn)，必要時(shí)還要求進(jìn)行半衰期討論；同時(shí)，要求產(chǎn)品批準(zhǔn)后進(jìn)行進(jìn)一步的穩(wěn)定性試驗(yàn)，并提出對(duì)穩(wěn)定性的承諾。

　　CTD對(duì)非臨床研究報(bào)告的內(nèi)容要求與我國(guó)天然藥物注冊(cè)中的相關(guān)內(nèi)容要求有一定的差異，CTD在藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)三方面對(duì)藥物的有效性和安全性做出一個(gè)更為全面、合理的評(píng)價(jià)。藥理學(xué)方面，CTD要求提供次要藥效學(xué)和藥物相互作用藥效學(xué)的研究?jī)?nèi)容。

　　CTD對(duì)于臨床綜述、概要和研究報(bào)告的內(nèi)容和形式均做出了明確的規(guī)定，對(duì)所有相關(guān)藥品的生物藥劑學(xué)、臨床藥理學(xué)、有效性和安全性以及臨床實(shí)踐中藥品使用的優(yōu)勢(shì)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)等方面都提出了詳盡的要求。

　　在生物藥劑學(xué)方面，CTD要求不僅要提供體內(nèi)外劑型性能、生物利用度（BA）、相對(duì)生物利用度、生物等效性（BE）研究報(bào)告，還要提供體外-體內(nèi)相關(guān)性研究報(bào)告；在臨床藥理學(xué)方面，CTD不僅要求提供藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)研究報(bào)告，還要求提供免疫原性研究、臨床微生物學(xué)研究或其他類藥品特殊PD研究的結(jié)果和含義；在評(píng)價(jià)利益和風(fēng)險(xiǎn)方面，不僅要全面評(píng)價(jià)藥品針對(duì)某一臨床適應(yīng)癥的治療中所處的地位，還要討論該藥品對(duì)于其他未服藥個(gè)體存在的風(fēng)險(xiǎn)。

　　1.2.3.2中國(guó)申報(bào)資料格式要求

　　1、中藥、天然藥物注冊(cè)申報(bào)資料要求

　　我國(guó)中藥、天然藥物注冊(cè)申報(bào)資料分四大部分：綜述資料、藥學(xué)研究資料、藥理毒理研究資料和臨床實(shí)驗(yàn)資料；采用編號(hào)1-33的聯(lián)號(hào)方式。其中，綜述資料部分包括6個(gè)項(xiàng)目，編號(hào)為1-6；藥學(xué)研究資料包括12個(gè)項(xiàng)目，編號(hào)為7-18；藥理毒理研究資料包括10個(gè)項(xiàng)目，編號(hào)為19-28；臨床實(shí)驗(yàn)資料包括5個(gè)項(xiàng)目，編號(hào)為29-33。

　　2、化學(xué)藥品注冊(cè)申報(bào)資料要求

　　關(guān)于我國(guó)化學(xué)藥品注冊(cè)申報(bào)資料的要求，我們不再詳細(xì)贅述，請(qǐng)參考CFDA本月初發(fā)布的最新文件80號(hào)文。

　　3、生物制品注冊(cè)申報(bào)資料要求

　　生物制品的申報(bào)項(xiàng)目資料要求為：綜述資料、藥學(xué)研究資料、藥理毒理研究資料、臨床試驗(yàn)資料、其他五部分，同樣采用編號(hào)1-38項(xiàng)。其中，綜述資料部分包括6個(gè)項(xiàng)目，編號(hào)為1-6；藥學(xué)研究資料包括9個(gè)項(xiàng)目，編號(hào)為7-15；藥理毒理研究資料包括12個(gè)項(xiàng)目，編號(hào)為16-28；臨床實(shí)驗(yàn)資料包括5個(gè)項(xiàng)目，編號(hào)為29-33；其他包括5個(gè)項(xiàng)目，編號(hào)為34-38。

　　1.2.4申報(bào)程序差異

　　1.2.4.1美國(guó)的新藥申請(qǐng)

　　新藥臨床研究申請(qǐng)(IND)：一個(gè)新藥當(dāng)決定進(jìn)入臨床試驗(yàn)時(shí),則要向FDA提交新藥研究的申請(qǐng),同時(shí)報(bào)送所有研究資料。FDA在收到IND以后,在一個(gè)月內(nèi)必須給予答復(fù)。如果申請(qǐng)人在一個(gè)月內(nèi)得不到FDA的答復(fù)，即表示已經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)入人體試驗(yàn),可自動(dòng)進(jìn)入臨床研究。新藥申請(qǐng)(NDA)：新藥在三期臨床試驗(yàn)結(jié)束后，申請(qǐng)人就可以向FDA進(jìn)行新藥申請(qǐng)。在申請(qǐng)人提交NDA之前，F(xiàn)DA新藥審評(píng)部門通常會(huì)和申請(qǐng)人舉行一次會(huì)議，在會(huì)議上申請(qǐng)人提交臨床試驗(yàn)的概述報(bào)告，讓FDA及評(píng)審人員了解所申請(qǐng)新藥的NDA格式和內(nèi)容。新藥申請(qǐng)的審評(píng)程序包括申請(qǐng)書的受理、新藥技術(shù)審評(píng)、現(xiàn)場(chǎng)考察、通知審評(píng)結(jié)果、雙方的交流（中期會(huì)議、審評(píng)終結(jié)會(huì)議和其他會(huì)議）等。

　　1.2.4.2歐盟的新藥申請(qǐng)

　　1、藥品審評(píng)程序

　　歐盟將藥品上市申請(qǐng)程序分成四種，即"集中申請(qǐng)程序（CP）""非集中申請(qǐng)程序（DCP）""互認(rèn)申請(qǐng)程序（MRP）"和"成員國(guó)申請(qǐng)程序（NP）"。前三種程序是基于歐盟統(tǒng)一法規(guī)要求或成員國(guó)之間的"互認(rèn)協(xié)議（MRA）"為減少申請(qǐng)人的重復(fù)申請(qǐng)負(fù)擔(dān)、消除成員國(guó)之間的上市核準(zhǔn)結(jié)果互不承認(rèn)和藥品貿(mào)易的障礙為目標(biāo)的，一個(gè)藥品無論哪一個(gè)申請(qǐng)程序獲得批準(zhǔn),根據(jù)法規(guī)要求或互認(rèn)協(xié)議規(guī)定，有關(guān)成員國(guó)必須承認(rèn)這種核準(zhǔn)結(jié)果,并允許該藥品在本國(guó)上市。

　　2、新藥上市申請(qǐng)

　　"新藥"申請(qǐng)多屬"集中審評(píng)程序（CP）"。申請(qǐng)遞交確認(rèn)后,即啟動(dòng)集中審評(píng)程序。在審評(píng)中，人用藥品委員會(huì)（CHMP）不僅對(duì)集中審評(píng)的上市許可申請(qǐng)/變更出具意見,還對(duì)歐盟成員國(guó)間在發(fā)生以下問題時(shí)，進(jìn)行協(xié)調(diào)并提出意見：在"非集中程序（DCP）"和"互認(rèn)程序（MRP）"中，一個(gè)成員國(guó)出于公眾健康風(fēng)險(xiǎn)的原因不認(rèn)可DCP程序中"主審成員國(guó)（RS）"或MRP程序中原審成員國(guó)的上市許可；對(duì)任一產(chǎn)品在成員國(guó)決定出現(xiàn)分歧；在涉及共同體利益的特殊情況下；在為保護(hù)公眾健康而考慮是否授予、暫時(shí)或撤消許可的情況下。

　　1.2.4.3日本的新藥申請(qǐng)

　　在日本，新藥申請(qǐng)報(bào)告報(bào)厚生勞動(dòng)省，技術(shù)資料由"藥品和醫(yī)療器械局（PharmaceuticalsandMedicalDevicesAgency,PMDA）"受理和審查。一般情況下先進(jìn)行實(shí)驗(yàn)資料可信性審查及實(shí)驗(yàn)研究的規(guī)范性（GLP/GCP）檢查。當(dāng)實(shí)驗(yàn)資料數(shù)據(jù)及實(shí)驗(yàn)條件得到確認(rèn)后，PMDA方進(jìn)入實(shí)質(zhì)性技術(shù)審查。PMDA新藥審查程序包括以下幾個(gè)步驟：

　　在開始對(duì)申報(bào)資料技術(shù)審查前，先與申報(bào)者面談；然后進(jìn)行技術(shù)審評(píng)，形成審查報(bào)告；召開審查意見協(xié)調(diào)會(huì)，各專家對(duì)品種的主要問題進(jìn)行研究討論；由申請(qǐng)者、PMDA審查官及審查會(huì)相關(guān)專家三方人員舉行審查會(huì)，對(duì)申請(qǐng)者存在的主要問題進(jìn)行討論、研究，再次討論并協(xié)調(diào)PMDA審查意見，得出基本審查結(jié)論，形成綜合審查報(bào)告；將審查報(bào)告呈報(bào)厚生勞動(dòng)省·醫(yī)藥食品局·審查管理課，并召開高層審查會(huì)專家會(huì)議，專家從社會(huì)學(xué)、倫理學(xué)、保險(xiǎn)賠償及社會(huì)需求角度做出最終結(jié)論，厚生省勞動(dòng)大臣以此為依據(jù)，批準(zhǔn)新藥上市。

　　1.2.4.4我國(guó)的新藥申報(bào)與審批

　　1、新藥臨床研究的審批

　　申請(qǐng)人完成臨床前研究后，向所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局如實(shí)報(bào)送有關(guān)資料，經(jīng)省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門初審后，報(bào)CFDA審評(píng)和審批，待CFDA批準(zhǔn)后即可進(jìn)行新藥臨床研究。

　　2、新藥生產(chǎn)的審批

　　申請(qǐng)人完成藥物臨床研究后，向所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局報(bào)送臨床研究資料及其他變更和補(bǔ)充資料，同時(shí)向中國(guó)藥品生物制品檢定所報(bào)送制備標(biāo)準(zhǔn)品的原材料。經(jīng)CFDA審評(píng)審批符合規(guī)定的，發(fā)給"新藥證書"，具備藥品生產(chǎn)許可證和該藥品相應(yīng)生產(chǎn)條件的，同時(shí)發(fā)給"藥品批準(zhǔn)文號(hào)"。

　　1.2.4.5加拿大新藥申請(qǐng)

　　1、天然藥品（或傳統(tǒng)藥）的申請(qǐng)途經(jīng)

　　主要有專冊(cè)、傳統(tǒng)、非傳統(tǒng)申請(qǐng)等多種途徑。包括以下幾個(gè)方面：

　?。?）質(zhì)量審查要求

　　包括了對(duì)原材料（藥材）、中間產(chǎn)物和最終制劑的質(zhì)量控制三個(gè)方面，均需遵循或參照ICH和世界衛(wèi)生組織（WHO）等有關(guān)質(zhì)量技術(shù)指南要求和標(biāo)準(zhǔn)。

　?。?）安全性審查要求

　　包括產(chǎn)品及成分的使用禁忌、已知或未知的不良反應(yīng)或使用風(fēng)險(xiǎn)信息、藥理和毒理試驗(yàn)研究（不具強(qiáng)制性）、與藥品/食品相互作用的研究（不具強(qiáng)制性）、藥效學(xué)/藥代動(dòng)力學(xué)研究（不具強(qiáng)制性）、其他要求的安全性研究數(shù)據(jù)等。

　?。?）有效性審查要求

　　包括可提交五個(gè)證據(jù)級(jí)別的臨床有效性數(shù)據(jù)、是否需要開展臨床研究則取決于產(chǎn)品的申報(bào)途徑和遞交的證據(jù)級(jí)別（如非傳統(tǒng)申請(qǐng)）。

　?。?）GMP要求

　　對(duì)此類產(chǎn)品GMP的要求包括了產(chǎn)品、標(biāo)簽、包裝和進(jìn)口4個(gè)方面，涵蓋了GMP的各項(xiàng)技術(shù)要求。同時(shí)獲得場(chǎng)地許可（GMP）是產(chǎn)品能夠合法上市的前提。對(duì)于PIC/S成員國(guó)的GMP證書或經(jīng)審核許可的第三方GMP現(xiàn)場(chǎng)審查結(jié)果，可免去現(xiàn)場(chǎng)檢查環(huán)節(jié)。

　　加拿大

　　美國(guó)

　　歐盟

　　上市前審批

　　是否是申請(qǐng)上市途徑

　　傳統(tǒng)申請(qǐng)（50年）、非傳統(tǒng)申請(qǐng)、專論申請(qǐng)等

　　無需申請(qǐng)，備案制

　　傳統(tǒng)申請(qǐng)（30年、15年）、專論評(píng)估（不足30年）

　　GMP要求

　　天然健康產(chǎn)品GMP/認(rèn)可藥品GMP

　　膳食補(bǔ)充劑GMP

　　藥品GMP

　　專論要求

　　2、加拿大化學(xué)藥完整申請(qǐng)

　?。?）安全性審查要求

　　以下研究?jī)?nèi)容皆具有強(qiáng)制性，包括產(chǎn)品及成分的使用禁忌、已知或未知的不良反應(yīng)、藥理和毒理試驗(yàn)報(bào)告、與藥品/食品的相互作用研究、藥效學(xué)/藥代動(dòng)力學(xué)研究、其他要求的安全性研究數(shù)據(jù)等。

　?。?）有效性審查要求

　　至少兩項(xiàng)良好設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照的臨床研究（必須是多中心研究）

　?。?）GMP要求

　　對(duì)藥品的GMP的要求包括廠房、設(shè)備、人員、衛(wèi)生、質(zhì)量保證、穩(wěn)定性、文件記錄和產(chǎn)品召回等多項(xiàng)內(nèi)容。產(chǎn)品上市前可參照考慮PIC/S成員國(guó)的GMP審核結(jié)果，但仍需對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行強(qiáng)制性檢查，以審核GMP的符合性。