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新發(fā)現!癌癥原來是這樣轉移的

2017-05-20 來源:醫(yī)學界腫瘤頻道  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:癌癥是世界范圍內嚴重威脅人類健康的疾病。在中國,癌癥的發(fā)病率、死亡率也一直居高不下。腫瘤的轉移是導致癌癥病人死亡的主要原因。

  2017年5月9日國際專業(yè)基因組學研究刊物GenomeResearch在線發(fā)表了北京大學白凡、謝曉亮團隊與天津醫(yī)科大學張寧團隊合作研究成果。

  作者團隊使用單細胞測序技術對來自同一病人的循環(huán)腫瘤細胞和單個原發(fā)灶癌細胞的拷貝數變異進行分析,揭示了在腫瘤轉移過程中基因拷貝數變異的演化過程。

  作者團隊進一步對來自結直腸癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌多個癌種的病人外周血循環(huán)腫瘤細胞進行分析,研究了不同癌種的循環(huán)腫瘤細胞基因組特征與差異,具有重要的科學意義和臨床應用價值。

  癌癥是世界范圍內嚴重威脅人類健康的疾病。在中國,癌癥的發(fā)病率、死亡率也一直居高不下。腫瘤的轉移是導致癌癥病人死亡的主要原因。早在1869年,澳大利亞籍醫(yī)生Ashworth首次在癌癥病人血液樣品中觀察到循環(huán)腫瘤細胞(CTC)的存在。

  在腫瘤轉移過程中,癌細胞從原發(fā)腫瘤脫落,進入血液或淋巴循環(huán)系統(tǒng),其中一些具有高度轉移潛能的腫瘤細胞在循環(huán)系統(tǒng)中存活下來,成為循環(huán)腫瘤細胞,并進一步發(fā)展為遠端器官轉移腫瘤。

  循環(huán)腫瘤細胞是腫瘤發(fā)生遠處轉移的必經步驟,因此在外周血中檢測到腫瘤細胞預示著有發(fā)生腫瘤轉移的可能。對于循環(huán)腫瘤細胞的研究一直是癌癥研究中的熱點。

  原發(fā)灶腫瘤細胞侵襲血管,形成循環(huán)腫瘤細胞

  在本研究中,通過對一例結直腸癌病人原發(fā)灶腫瘤組織的單細胞,單個循環(huán)腫瘤細胞以及轉移灶腫瘤組織基因組分析,作者團隊發(fā)現原發(fā)灶腫瘤細胞的拷貝數變異經歷不同的中間狀態(tài)逐步積累,最終趨于在單個循環(huán)腫瘤細胞和轉移灶組織觀察到的相同的拷貝數變異模式。

  針對局部關鍵基因拷貝數變化的分析揭示,腫瘤轉移伴隨著抑癌基因PTEN的拷貝數逐步缺失及癌基因MYC的拷貝數逐步擴增。這個現象提示腫瘤的轉移過程存在基因組拷貝數變化的趨同選擇,同時有力地支持了腫瘤轉移過程并非隨機發(fā)生而是存在較強選擇的假說。

  結直腸癌病人原發(fā)灶腫瘤單細胞,循環(huán)腫瘤細胞和轉移灶癌組織基因組拷貝數模式以及PTEN,MYC基因拷貝數變化

  為了進一步闡述腫瘤細胞基因拷貝數異常形成的機制,作者團隊對該病人癌基因MYC所在的8號染色體的4個拷貝數增加區(qū)域進行了單堿基水平的單細胞結構變異分析,并提出一個形成多區(qū)間拷貝數變異的兩步模型:首先在DNA復制過程中由于一系列的復制叉停頓和模板轉位(FoSTeS)形成多區(qū)間拷貝數增加;隨后通過同源重組(HomologousRecombination,HR)進一步將該區(qū)域擴增到較高的拷貝數,最終形成腫瘤細胞中異常的拷貝數模式。

  腫瘤細胞形成多區(qū)間拷貝數變異的機制模型

  鑒于基因拷貝數變異在癌癥發(fā)展與轉移中的重要作用,作者團隊對來自結直腸癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌多個癌種的病人大量外周血循環(huán)腫瘤細胞進行分析。多癌種循環(huán)腫瘤細胞分析揭示同一個病人的不同CTC都展現出高度一致的全基因組拷貝數變化模式。這種現象在多個癌種的病人中都得到了驗證,與作者團隊早期在肺癌上的研究結果一致(Nietal.,PNAS,2013)。

  但是在不同的癌種中,不同病人間CTC的CNA模式相似性存在較大的差異。例如在胃癌中,來自不同病人的CTC的CNA模式高度相似;而在乳腺癌中,來自不同病人的CTC的CNA模式差異明顯。

  多癌種單循環(huán)腫瘤細胞中關鍵癌基因與抑癌基因變異情況

  通過對單細胞測序數據的生物信息學分析,作者團隊展示在多個癌種中可以從單個循環(huán)腫瘤細胞準確獲取病人關鍵癌基因與抑癌基因的變異情況,如靶向治療的靶點基因及導致耐藥的基因變異等個體化治療相關的重要信息。

  以CTCs檢測為代表的癌癥“液體活檢”技術,可以避免反復穿刺給病人帶來的傷害和痛苦,能動態(tài)反映病人的疾病進程以及治療過程中的療效和預后,具有重大的臨床應用價值。

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